尽管联合抗逆转录病毒疗法(ART)有效控制了HIV复制,但大约10-40%的HIV-1治疗患者未能实现CD4+T计数正常化,并被称为“免疫应答不足者”、“免疫不一致应答者”、或“免疫无反应者”(INR)。与免疫反应者相比,此类患者的发病率和死亡率风险更高。
INR的可能机制包括骨髓造血减少、胸腺输出不足、残留病毒复制和异常免疫激活,最终导致CD4生成减少和CD4过度破坏。ART、ART强化、免疫调节剂(例如维生素D、白细胞介素2、白细胞介素7)、免疫抑制剂和益生菌的改良方案已被用于促进HIV-1INR患者CD4的免疫恢复,但未获得令人满意的临床益处。
间充质干细胞(MSC)是成体干细胞,可以来源于骨髓、脂肪组织、胎盘、脐带、脐带血、外周血和肝脏。MSCs由于其迁移、分化、免疫调节和再生能力而具有相当大的治疗效果。许多已发表的研究报告称,MSCs已成功用于治疗不同的疾病,例如急性严重移植物抗宿主病(GVHD)、心力衰竭、肝损伤、骨关节炎、自身免疫性疾病和肝硬化。
以前,发现hUC-MSC输血是安全的,可以减少全身免疫过度激活,增加循环初始和中枢记忆CD4T细胞计数,并恢复INR中HIV-1特异性干扰素(IFN)-γ和IL-2的产生。然而,仅包括7名患者,并且没有剂量递增。最近,Trujillo-Rodríguez等人使用来自脂肪组织输注的人类同种异体间充质基质细胞治疗INR患者,并报告对改善免疫恢复或减少这些患者的免疫激活或炎症没有效果。然而,只有五名患者入选。
因此,该研究设计了这项针对HIV-1INR患者的hUC-MSC输注的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量确定的II期临床试验。主要重点是评估hUC-MSC输血后CD4计数的免疫恢复。次要重点是检查CD8计数和CD4/CD8比率的变化,并确认hUC-MSC输血的安全性。
该研究从年5月至年3月,72名INR感染HIV的患者参加了这项II期随机、双盲、多中心、安慰剂对照、剂量确定试验(NCT)。他们被分配接受高剂量(1·5×10^6/kg体重)或低剂量(0·5×10^6/kg体重)hUC-MSC,或安慰剂。在96周的随访研究中检测了他们的临床和免疫学参数。
该研究发现hUC-MSC治疗是安全且耐受良好的。与基线相比,治疗48周后,高剂量组(P0·)和低剂量组(P0·)的CD4+T计数有统计学意义的增加,但对照组没有变化。Kaplan-Meier分析显示,与对照组相比,低剂量组获得免疫应答的累积概率更高(95·8%对70·8%,P=0·)。然而,在三组中没有观察到CD4/CD8+T计数和CD4/CD8比率的显著变化。总之,hUC-MSC治疗是安全的。然而,hUC-MSC治疗改善INR患者免疫重建的疗效仍需要在大型队列研究中进一步研究。
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