前言
甲酰肽受体2（FPR2）是一种趋化物质受体，属于G蛋白偶联受体家族，在嗜中性粒细胞和单核/巨噬细胞中高表达。研究表明，FPR2与炎症、神经退行性疾病、糖脂代谢紊乱等疾病相关。目前该靶点还没有小分子药物上市，但FPR2仍是解决炎症相关疾病的一个潜力靶点。今天为大家分享日本Kyorin药业和百时美施贵宝联合发现的高选择性FPR2激动剂BMS-/LAR-。
上图是目前报道的FPR2激动剂，其中化合物43具有吡唑啉酮及脲键骨架，是FPR2/FPR1双抑制剂，动物体内证实具有良好的预防心力衰竭效果。本项目选择蒙大拿州立大学年报道的具有FPR2选择性的AG-26作为先导化合物进行优化。
其优化思路如上图，首先是通过在化合物1苯乙基引入R基团，其中酰胺取代（化合物2d）能够显著提高活性；随后通过关环固定构象，优化手性中心；最后优化两端苯环取代获得综合性质最优的化合物13c。
如果没有化合物43，看到这样的优化思路不免有些难以琢磨，从最终的化合物13c与年报道的43对比分析，本文的优化思路便很清晰了。
通过构效关系研究，最终选择上图的5个最优体外活性分子进行深入研究，从小鼠炎症模型中性粒细胞抑制活性发现12g、13c、13n具有明显的活性（＞80%），其中化合物13n具有明显的CYP抑制活性被舍弃，化合物12g具有最强的体内活性，但是其选择性较13c差，并且12g代谢较13c具有额外的氧化脱F作用，因此最终选择了综合最优的13c进一步研究。最后评价了13c（BMS-）的药代及药效，表明其具有较好的成药性。
总结：
本文呈现了在没有晶体结构的情况下，如何快速成功的获得临床前候选分子，参考该靶点已有经典分子的构效关系可以使改构更具针对性和有效性。同时，也再一次提醒我们选择候选分子时一定不能仅着眼于活性数据。
参考文献：
[1]YoshikazuAsahina.DiscoveryofBMS-/LAR-:APotentFormylPeptideReceptor2(FPR2)SelectiveAgonistforthePreventionofHeartFailure.J.Med.Chem..DOI:10./acs.jmedchem.9b.