在今年欧洲心脏学会（ESC’21）大会开幕式的主会场，颁布了新一版的ESC“急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南”（以下简称为“新指南”），与上一版指南（年颁布）相比，做了重大更新，包括对HFmrEF定义的更新，“晚期心力衰竭”（Advancedheartfailure）定义的明确，对急性心衰进行了新的分类，这些定义与分类的更新，更有利于临床证据的应用，因此相应的治疗建议也变得更合理、更容易操作。对临床实践中如何最大幅度提升心力衰竭患者的生存质量，同时延长患者的寿命，新指南反复强调了具有显著改善心力衰竭患者预后的四类药物ARNI/ACEI+β受体阻滞剂+醛固酮受体拮抗剂（MRA）+钠糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2I）的使用，本文将着重讨论新指南中有哪些影响心衰基础药物治疗策略的更新。
一、ACEI/ARNI、β-阻滞剂、MRA及SGLT2I成为心力衰竭治疗的基础药物
基础药物治疗指的是具有改善临床预后作用的药物，只要没有禁忌或不耐受的情况就应该给予。在版指南中的基础药物治疗的种类是ACEI/ARB、β受体阻滞剂和MRA，也被称为“金三角”。基于PARADIGM、DAPA-HF、EMPEROR-reduced等大型RCT临床试验结果，新指南提出新的基础药物治疗是ACEI/ARNI、β受体阻滞剂、MRA和SGLT2i（达格列净和恩格列净），有学者称之为“四驾马车”。
在PARADIGM研究结果已经证实，与足量依那普利（ACEI）相比，沙库巴曲缬沙坦（ARNI）能显著降低慢性HFrEF患者的心血管死亡+因心力衰竭恶化住院发生率达20%，同时进一步显著降低全因死亡率达16%，因此，ARNI治疗不仅能显著改善心力衰竭患者的生存质量，还能进一步延长心力衰竭患者的寿命，其临床获益显著地远大于ACEI。因此，从循证医学的理念出发，应该推荐ARNI取代ACEI。然而，新指南仅将ARNI与ACEI并列，作为心衰基础治疗药物，同时又提出ARNI可以替代ACEI作为治疗心力衰竭患者降低住院和死亡的一线治疗药物选择。显然，与版ESC心力衰竭指南相比，新指南将ARNI的地位提升为基础治疗药物，已经有了很大进步，也为临床直接将ARNI作为一线选择提供了依据。新指南同时强调了根据患者耐受情况，力争递增至足量并长期维持的推荐。笔者预测，经过几年的真实临床实践越来越广泛的应用和获得更多证据，下一次修订的心力衰竭指南，ARNI有望夺取ACEI的“王者地位”。
另外，新指南对于SGLT2i的推荐稍显拘谨，没有推荐“SGLT2i”这一类药物，而是只推荐达格列净和恩格列净这两个有直接试验证据的药物，建议对已经应用ACEI+β受体阻滞剂+MRA“金三角”治疗的HFrEF患者，无论是否合并糖尿病，均应加用这两个药之一，除非患者存在SGLT2I的禁忌证或不耐受。这样的推荐，显然也是考虑到DAPA-HF和EMPEROR-reduced研究中，绝大部分患者都是在应用“金三角”的基础上加用试验药物或安慰剂。
二、化繁为简，ACEI/ARNI、β-阻滞剂、MRA及SGLT2I同时启动治疗
由于基础治疗药物的临床试验绝大多数是在慢性心衰人群中进行，入选标准中常常设定类似“心衰稳定至少三个月”这样的要求，因此这类药物到了临床实践中到底什么时候启动更合适就成为了问题；另外这几类药物都能够改善临床预后，理论上只要没有禁忌或不耐受的情况都应该使用，但是这几类药物都有一定的降压作用，而不少心衰患者血压偏低，那么到底优先上哪一类药物，是要先满足一类药物滴定到目标剂量再给予另一类药物，还是多种药物小剂量一起给，再慢慢滴定，也缺乏定论。版ESC指南建议先启动ACEI和β受体阻滞剂，滴定到最大剂量后仍有症状且EF仍≤35%才加用MRA。
然而，新版指南则大大简化了基础药物治疗的给药流程，“四驾马车”可以同时启动，体现了及早应用、联合应用的理念。年发表于Lancet的一项研究汇总了三大型临床试验EMPHASIS-HF、PARADIGM-HF、DAPA-HF的患者资料，进行再分析，发现ARNI，BB，MRA和SGLT2i的联合治疗方案获益明显优于ACEI/ARB+BB的传统“黄金搭档”方案，主要终点CV死亡或心衰再住院减少了62%（HR0.38,95%CI0.30-0.47），CV死亡进一步下降50%。这个分析的结果证实对于有症状的（C期和D期）HFrEF患者，早期联合应用ARNI，β阻滞剂，MRA和SGLT2i，获益巨大。结合大量的临床试验结果分析和真实世界的数据，对有心力衰竭症状的患者，及早启动ACEI/ARNI、β-阻滞剂、MRA及SGLT2I治疗，可以大大降低住院期及一月内的死亡率。笔者认为，在临床实践中，应根据患者具体情况，及早启动ARNI+SGLT2I作为第一步治疗，随后一周内尽快添加β阻滞剂，并在2-4周内逐步递增ARNI和β阻滞剂至足量或最大耐受剂量。如果患者肾功能和血钾水平允许，对心力衰竭症状未消除的患者，应考虑加用MRA。
慢性HFrEF患者基础治疗药物给药时机，越早越好。对于急性心衰患者，新指南指出：急性失代偿性心力衰竭患者，只要没有持续的组织低灌注情况、利尿剂抵抗或终末期肾病，就应“优化药物治疗”；急性肺水肿患者，只要肺淤血缓解，就应“优化药物治疗”；心源性休克患者，只要低灌注改善，器官功能改善，能够停用强心、血管活性药物及机械循环支持设备，就应“优化药物治疗”。笔者认为“优化药物治疗”主要指尽早开始基础药物治疗。
三、急性心力衰竭的“结构性调整”对基础药物治疗策略的影响
新指南貌似放弃了以往急性心衰的临床分型：“干”、“湿”、“冷”、“暖”，提出了新的临床分型：急性失代偿性心力衰竭、急性肺水肿、孤立性右心衰竭以及心源性休克，但实际上新分型下的治疗建议中仍然是依据体液潴留和组织灌注情况进行治疗分流的。
进行新的临床分型，目的当然是为了提出更合理的治疗流程。新分型对于药物治疗决策最大的影响，是首次在急性心衰中体现了改善预后基础药物治疗什么时候可以启动。以往认为基础治疗药物的获益证据都来自于慢性心衰人群中，因此在急性心衰中没有提及，然而临床上急性心衰转为慢性心衰并非有绝对的时间界限，因此什么时候启动就成了问题。新指南成功解决了阻碍基础药物治疗及早启动的问题。在急性失代偿性心力衰竭、急性肺水肿和心源性休克中都提到了“优化药物治疗”。由于HFrEF人群中得到的临床证据不适用于孤立性右心衰竭，因此在孤立性右心衰竭的治疗流程中没有“优化药物治疗”的建议。
四、HFmrEF定义更新的意义
HFmrEF名称由“射血分数中间值的心力衰竭（HeartFailurewithmid-rangeEjectionFraction）”改为“射血分数轻度降低的心力衰竭（HeartFailurewithmildlyreducedEjectionFraction）”。
人群中左室射血分数呈正态分布，并没有一个明确的质变界限，之所以保留按照EF分类的方法，是因为心衰领域现有的RCT试验，纳入标准常以EF为界，绝大多数具有临床获益的治疗手段都是在EF40%的人群中得到证实，因此按照EF分类，有助于更好合理地应用临床试验结果。以往认为HFmrEF是一个灰色地带，更可能类似于HFpEF，因此ESC版旧指南是将HFmrEF与HFpEF放在一起进行推荐的。但近年的多个回顾性研究汇总了EF在41-50%的人群资料，发现在HFrEF人群中能够获益的治疗手段似乎在HFmrEF人群中也能获益。因此这一更名的意义就是提示HFmrEF人群的治疗可以酌情参考HFrEF的证据，事实上本指南中对这类人群做了单独的药物治疗推荐，除了建议给予利尿剂改善症状外，主要推荐了在HFrEF中的基础药物治疗，由于缺乏直接证据，因此推荐级别以IIb类为主，表示可以考虑给予这些药物治疗。
五、HFpEF，未来已来
新指南对于HFpEF，似乎还是“毫无办法”，除了寻找并治疗病因外，只有“推荐利尿剂改善症状”这孤零零的一条对症处理意见。虽然今年2月美国FDA扩大了沙库巴曲缬沙坦的适应证，批准用于HFpEF治疗，但ESC新指南在这一点上，似乎更尊重RCT试验结果。
昨日紧随新指南发布后，EMPORER-preserved研究结果发布，恩格列净成为首个在EF≥40%的慢性心衰患者中获得改善临床预后证据的药物。值得指出的是按照新指南的定义，该患者群包含了HFmrEF和HFpEF两个人群。由于新指南制定于这一研究发布之前，因此该重磅研究结果并未收入其中，但可以预料在下一次的指南更新中，HFpEF的基础治疗不会继续空白。
总之，ESC新指南的颁布为心衰药物治疗临床决策提供了前所未有的清晰、简洁、有理有据的流程路径。
高秀芳医院心内科医学博士，主任医师主攻方向：心血管代谢医学、心力衰竭、房颤综合管理。中国生物医学工程学会心律分会青年委员，中国医师协会高血压专业委员会高血压相关代谢组工作委员会委员，中国老年医学学会心电与心功能分会委员，中国老年医学学会高血压分会委员，中国高血压联盟第六届理事会理事，中国房颤中心联盟委员，中国心衰中心联盟委员；上海市医学会心血管病分会青年委员，上海市医学会心血管病分会心血管病与代谢学组副组长，上海生物医学工程学会心律专业委员会委员兼秘书，上海卒中学会理事。李勇医院主任医师、教授、博士研究生导师现任复旦大学医学院内科学教授；医院内科学（心血管病学）主任医师；复旦大学博士研究生导师；医院心内科副主任；医院心血管研究室主任；中国国家心血管病专家委员会委员、中国高血压联盟副主席、中华医学会心血管病分会高血压学组委员、中国医师协会高血压专业委员会常务委员、中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员、中国医师协会动脉粥样硬化工作委员会委员、中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员、上海医学会心血管病学会委员，高血压学组组长、Fellow，EuropeanSocietyofCardiology（FESC，欧洲心脏病学会专家成员）。、延伸阅读ESC
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