汪程程翔
华中医院心内科
研究背景ACC.21｜DARE-19COVID-19患者容易出现呼吸衰竭、心力衰竭、肾功能衰竭等多器官功能障碍，尤其在合并高血压、糖尿病、慢性肾脏病等多种危险因素情况下。达格列净（Dapagliflozin）是一种SGLT2抑制剂，最初是作为2型糖尿病患者降糖药物而开发的，但临床研究表明其同时具有心血管和肾脏获益。因此，研究者推测达格列净也可能降低合并心脏代谢危险因素的COVID-19住院患者多器官功能衰竭和死亡风险，并能促进患者康复。
研究设计ACC.21｜DARE-19DARE-19（NCT）是一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照的临床试验，旨在评估达格列净是否可降低COVID-19住院患者心血管系统、肾脏系统、呼吸系统并发症及死亡率。主要入选标准包括：（1）新型冠状病毒感染4天以内住院患者；（2）研究者认为与COVID-19一致的胸片或CT发现；（3）鼻导管吸氧（氧流量≤5L/min）时动脉血氧饱和度高于94%；（4）合并下列危险因素中至少一个：高血压、2型糖尿病、动脉粥样硬化性心血管疾病、心力衰竭、慢性肾脏病。主要排除标准：（1）eGFR＜25mL/（min·1.73m2）；（2）1型糖尿病；（3）糖尿病酮症酸中毒；（4）需要无创或有创呼吸机辅助通气。符合条件的患者按1：1的比例随机分配服用达格列净10mg/天或安慰剂，持续服药30天并进行此后60天的观察随访（图1）。主要终点包括首次临床事件出现的时间（包括无创或有创呼吸机使用、心衰加重、室性心动过速、全因死亡等），以及临床康复程度的不同等级组合。次要终点包括急性肾损伤、需要持续性肾脏替代治疗、全因死亡。
图1.研究设计路线图
研究结果ACC.21｜DARE-191.基线特征在年4月至年1月之间，在美国、巴西、墨西哥、阿根廷、印度、加拿大和英国的95个地区共入组了名COVID-19患者，以1：1随机分配至达格列净组（10mg/d）或安慰剂组治疗30天，其中达格列净组有人，平均年龄61岁，有50%合并2型糖尿病，7%合并心衰，84%合并高血压，6%合并慢性肾脏病，安慰剂组人，平均年龄62岁，52%合并2型糖尿病，7%合并心衰，85%合并高血压，7%合并慢性肾脏病（图2）。
图2.纳入人群的基线特征
2.主要研究终点2.1对器官衰竭和全因死亡的预防在随机后的30天内，达格列净组有11.2%患者出现主要复合终点事件，安慰剂组为13.8%（图3，HR=0.80，95%CI0.8-1.10），两组间无统计学差异。在对单个终点事件（呼吸、心脏、肾脏衰竭或全因死亡）具体分析中，结果显示达格列净预防临床事件方面显示出更优的趋势，但是仍然无统计学差异（图4）。
图3.DARE-19研究主要终点Kaplan-Meier生存曲线
图4.DARE-19研究的终点事件比较
2.2康复疗效终点康复疗效终点的主要事件包括死亡、器官衰竭、30天用药截止后仍在院患者的临床状态以及30天之前出院时间。结果显示服用达格列净无明显获益（图5，Winratio,1.09;95%CI0.97-1.22;P=0.14）。
图5.DARE-19研究的终点事件比较
2.3次要终点次要终点主要包括急性肾损伤、持续性肾脏替代治疗（图6）和全因死亡（图7），结果显示两组间均无统计学差异。
图6.DARE-19研究中次要终点肾脏疾病并发症比较
图7.DARE-19研究中次要终点全因死亡比较
3.安全性终点在研究中，达格列净耐受性良好，未发现新的安全问题，显示出良好的安全性。在严重不良事件、出现死亡终点的不良事件、由于不良事件退出、急性肾损伤方面以及发生酮症酸中毒方面均无统计学差异（图8）。
图8.DARE-19研究中主要安全性终点比较
综上所述，在DARE-19研究中，与安慰剂相比，合并心血管代谢危险因素的COVID-19住院患者使用达格列净并未降低主要终点和次要终点发生率，并未显著减少器官功能障碍或死亡，也未能显示出康复疗效，但耐受性良好，未显示出安全性问题。
研究解读ACC.21｜DARE-19全球范围内COVID-19的发病率和死亡率一直居高不下。因此，迫切需要寻找用于治疗该疾病及其并发症的有效安全的干预措施。最近研究显示，COVID-19是一种全身性疾病，会影响多个器官系统，合并心血管代谢危险因素如高血压、糖尿病、慢性肾脏病的COVID-19患者更容易出现多器官功能衰竭、死亡等不良事件。胰岛素抵抗、氧化应激、内皮细胞功能失调和炎症等可能是导致这些患者出现不良预后的因素。
达格列净作为治疗2型糖尿病的重要药物已显示其在糖尿病治疗领域外的多种作用，如降低心衰患者死亡率，改善肾病患者预后。SGLT2抑制剂可改善内皮功能，降低胰岛素抵抗并积极影响氧化应激和炎症，有强大的心肾保护作用。研究者推测达格列净可以改善合并这些危险因素的COVID-19住院患者的预后，但最终研究结果表明，合并心血管代谢危险因素的COVID-19住院患者使用达格列净并未降低主要终点和次要终点发生率，未显著减少器官功能障碍或死亡，也未能显示出康复疗效。
在新型冠状病毒肺炎全球大范围内流行时，人们同时也在担心在COVID-19住院患者中使用SGLT2抑制剂的安全性，部分医疗人员甚至建议在这种情况下停止使用。DARE-19研究显示达格列净耐受性良好，未增加不良事件，鉴于此项研究结果，在这种情况下可考虑不停用SGLT2抑制剂。
点评专家
ACC.21｜DARE-19
程翔教授医学博士，二级教授/主任医师，博士生导师，美国心脏病学会Fellow(FACC)。华中医院心内科主任，心研所副所长，教育部长江学者特聘教授，国家杰出青年基金获得者。主持国家自然科学基金9项。以通讯作者在Circulation,JAmCollCardiol,EurHeartJ等杂志发表SCI论文40余篇。获省科技进步一等奖一项和国家发明专利一项，参编《心血管内科学（第3版）》、《心脏病学》等专著。临床上擅长冠心病介入治疗和血脂异常的诊治。
汪程，医学博士，华中医院心内科主治医师。主要从事动脉粥样硬化及心血管代谢性疾病领域研究，擅长心内科常见病、多发病的诊治，目前正在从事常见心血管疾病的介入治疗，对心血管危急重症也积累了较为丰富的临床经验。发表SCI论文多篇。华中医院（医院）创建于年，迄今已跨越3个世纪。心血管内科成立于年，系国务院第一批硕士和博士学位授权单位。年、年蝉联教育部“国家重点学科”，年被评为卫生部第一批“冠心病介入诊疗培训基地”和“心律失常（消融治疗和植入器械）诊疗培训基地”，年获批教育部“生物靶向治疗重点实验室”，年被评为卫生部“国家临床重点专科”，年经湖北省卫计委批准为“湖北省心血管内科医疗质量控制中心”挂靠单位，也是国家级胸痛中心、房颤中心和心衰示范中心所在基地。
医院心内科的心血管病诊疗技术与国际发展同步，拥有国际先进的诊疗设备，常规开展：①急诊和择期冠心病介入治疗、冠脉旋磨术、冠心病杂交手术、血管内超声检查、冠脉血流储备分数检测；②阵发性室上性心动过速、心房颤动、室性心动过速和室颤的射频消融治疗；③主动脉夹层介入治疗；④先天性心脏病（房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭）封堵术；⑤二尖瓣球囊扩张术和肥厚型心肌病室间隔化学消融术；⑥永久起搏器、ICD和CRT-D植入治疗；⑦冠心病急危重症的治疗；⑧扩张型心肌病免疫吸附治疗；⑨复杂疑难心肌炎心肌病的诊治；⑩难治性高血压的诊治，是中部地区实力雄厚的心血管病诊治中心，在医疗、教学、科研和人才培养等方面的综合实力居国内先进水平。
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作者：汪程程翔华中医院心内科编辑：思思审校：江毅POCKETINACC.21由中国心血管健康联盟和医望共同发起的POCKETIN项目将依托人工智能学术跟踪系统，为全国广大心血管医师带来及时全面的报道。
项目得到了医师报、丁香园、医学网、健康界、心