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年7月22日，国际期刊CirculationResearch在线发表了来自纽约布朗克斯阿尔伯特-爱因斯坦医学院Jia等人的最新社论文章，该文章结合近期来自医院上海心血管病研究所Shi等人的最新研究成果“GSDMD-MediatedCardiomyocytePyroptosisPromotesMyocardialI/RInjury”详细探讨了细胞程序性死亡和心肌梗死之前的密切联系。
从20世纪80年代中期以来，细胞凋亡是唯一被认可的细胞死亡调节形式。但目前至少有10种不同的细胞程序性死亡已被发现。细胞可以通过多种调节模式死亡，这就产生了重要的问题。(1)为什么会有这么多的细胞程序性死亡？(2)它们的进化关系是什么？(3)它们在分子水平上是如何相互联系的？(4)是什么决定因素将一个受压或受损的细胞引向一种死亡程序而不是另一种？
过去30年的工作表明，受调控的细胞死亡是心脏疾病的发病机制，包括心肌梗塞（MI）和心力衰竭。例如，在射血分数降低的心力衰竭中，心肌细胞通过调节性细胞程序性死亡功能缓慢减退是导致不良心脏重塑和收缩功能障碍的多种机制之一。对小鼠的相关研究表明，心脏再灌注MI（MI/R）中的大部分细胞死亡是通过调节细胞程序性死亡发生的。目前仍不清楚的是，究竟是哪些程序以及它们之间如何相互关联。20世纪90年代的遗传功能缺陷研究表明，线粒体和死亡受体参与的凋亡途径都有助于MI/R期间的心脏损伤。然而，随后的工作牵涉到其他形式的细胞死亡，包括线粒体依赖性坏死（由线粒体通透性转换孔开放介导）；坏死（由RIPK3和MLK介导的一种坏死形式，通常涉及死亡受体和RIPK1）；铁死亡（一种铁依赖的细胞死亡形式，由细胞内膜的脂质过氧化介导）；自体死亡（一种特定形式的自噬依赖的细胞死亡）；以及细胞焦亡。Shi等人证明心肌细胞本身在MI/R过程中会发生细胞焦亡，并且GSDMD（gasderminsD）是关键。
细胞焦亡是细胞坏死的一种形式，其形态学表现为早期质膜完整性丧失。细胞焦亡是通过GSDMD或GSDME（gasderminE；也称为DFNA5）在细胞膜上产生大孔（埃）发生的。Gasdermin被caspases裂解激活，这解除了其C末端对促N末端的抑制，caspases是一种半胱氨酸蛋白酶，可以切割天冬氨酸残基。然而，在存在GSDMD的情况下，相关的caspase并不是参与细胞凋亡的caspase，在人类中是炎性caspase-1,4,5，在小鼠中是caspase-1和11。前体caspase-1通过炎症体内的典型途径被激活，炎症体是多蛋白的细胞膜复合体，其组装由各种炎症和先天免疫刺激物触发。相比之下，前体caspase-4、5和11是通过与脂多糖结合的非经典途径激活的。GSDME由凋亡性caspase-3和颗粒酶B激活，颗粒酶B是一种从某些免疫细胞转移来杀死其靶细胞的丝氨酸蛋白酶。细胞焦亡过程中质膜孔的产生使GSDM释放到细胞外空间。然而，由于细胞膜外膜和内膜磷脂的差异，GSDM不会损坏相邻细胞的质膜。成熟的白细胞介素1β和白细胞介素18，也是通过caspase裂解产生的，然后被释放并产生强烈的炎症反应。
图.经典和非经典途径通过激活gasdermins来诱导细胞焦亡
先前的研究表明细胞焦亡在MI/R中具有重要作用。将炎症体途径组分ASC（含有caspase激活和招募结构域的凋亡相关斑点状蛋白）和前体caspase-1清除之后可以减少心肌梗死的面积，然而，由于全面清除上述组分并不是细胞特异性的，因此这些观察结果并没有确定心肌细胞是否发生细胞焦亡。尽管心肌细胞可以组装炎症小体，但与其他细胞类型相比，它们的组装速度很慢。此外，ASC敲除的心脏保护作用可归因于其在心脏成纤维细胞中和浸润的炎症细胞的丢失。这些数据引发了关于心肌细胞是否真的发生焦亡的问题。
Shi等人的工作则解决了这一问题，并提供了有关心肌细胞中细胞焦亡信号的关键细节。作者表明，GSDMD而不是GSDME在成年和新生小鼠心肌细胞缺氧/复氧期间以及体内MI/R期间被激活。此外，心肌细胞特异性的GSDMD清除可以降低心肌细胞的死亡和心肌梗死的范围大小。在这些模型中，GSDMD的激活是由caspase-11，而不是caspase-1介导的，这解释了心肌细胞的焦亡是如何在没有明显的炎症体组装的情况下发生的。此外，氧化应激是再灌注的一个重要组成部分，有助于激活这一途径。最后，在心电图ST波上升型MI的情况下，GSDMD被证明释放到患者的血液循环中，这表明该蛋白可能提供一个额外的诊断标志。
这项工作最重要的结论是，GSDMD介导的心肌细胞焦化作用会加剧MI/R期间的心脏损伤。一个重要的未解决的问题是MI/R与该途径激活的上游信号。我们知道，氧化应激在激活caspase-11中起作用，但精确的机制仍有待界定。
然而，最大的的问题是牵涉到MI/R的多种程序细胞死亡是如何配合起来产生梗塞的。这个问题不限于MI/R，因为多种细胞程序性死亡似乎也在其他病理情况下发生，例如中风。人们不禁要问，不同的死亡程序是否在不同的心肌细胞中同时运作？或者，这些程序是否暂时独立？令人好奇的是，参与每个程序的分子途径是否会整合成一个统一的反应？在未来这些问题的解决具有重要的治疗意义。
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