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背景：
心脏代谢紊乱最初被认为主要是由脂质代谢的变化引起的，脂质在器官中积累，从而损害其功能。因此，在心血管疾病的治疗中，他汀类药物-一类降脂药物-一直是一线治疗。在过去的20年里，开创性的发现揭示了先天免疫系统和适应性免疫系统在驱动心脏代谢紊乱方面的核心作用。因此，人们现在认识到，基于免疫的干预措施可能在减少心脏代谢紊乱造成的死亡和残疾方面发挥重要作用。然而，迄今为止，探索这种介入策略的临床试验数量有限。尽管如此，临床前研究表明，免疫靶向疗法可以在治疗心脏代谢疾病方面产生重大影响。
简介：
年7月20日，来自澳大利亚贝克心脏病和糖尿病研究所的AndrewJ.Murphy教授课题组在NatRevImmunol（IF:53.1）杂志上发表题为“Immune-basedtherapiesincardiovascularandmetabolicdiseases:past,presentandfuture”的文章[1]。在本文中，作者讨论使用免疫疗法治疗心脏代谢紊乱的历史和最近的进展。
主要结果：
过去20年的重要经验教训。
在过去的20年里，探索免疫疗法在心血管疾病（CVD）中的应用的临床试验数量有限。这是因为心脏代谢紊乱主要被认为是脂质紊乱，他汀类药物起了重要作用。然而，通过生物医学研究的重大发现，免疫系统在心血管疾病中发挥了重要作用。因此，考虑到服用他汀类药物的患者仍会发生CVD，免疫系统干预开始探索。
心血管疾病中的TNF阻断。肿瘤坏死因子(TNF)是免疫系统参与心脏代谢性疾病病因学的典型代表之一。Spiegelman实验室首次发现TNF与代谢稳态失调有关，该实验室在20世纪末观察到脂肪组织释放TNF。随后的研究表明，TNF转基因小鼠出现心力衰竭，TNF引起的心脏表型与心力衰竭患者相似，提示抗TNF治疗可用于治疗心力衰竭和胰岛素抵抗。一项小型临床研究支持这一观点，表明TNF受体拮抗剂依那西普可以改善晚期心力衰竭患者的心功能。
从自身免疫性疾病患者身上吸取的教训。很明显，与心血管疾病风险增加相关的自身免疫性疾病可以增强我们对炎症和免疫系统对心血管疾病和代谢疾病的理解。例如，在没有高脂血症的情况下，风湿性关节炎与心血管疾病风险增加2-3倍有关。在理解免疫和心血管疾病之间的相互作用时，这使得胆固醇的解偶联成为可能。虽然在RA中肯定有与CVD无关的通路被激活，但许多在RA患者中发生改变的主要细胞因子在CVD患者中也有所增加。在类风湿性关节炎患者中已经探索了几种免疫靶向疗法。甲氨蝶呤是一个典型的例子，它仍然是类风湿性关节炎的一线治疗药物。在风湿性关节炎患者中，甲氨蝶呤增加血浆胆固醇，但似乎降低了心血管疾病的风险，最有可能是通过抑制炎症。
图1：原发性心肌梗死后的免疫细胞反应和潜在干预。
目前以免疫为基础的疗法。
目前，针对CVD的免疫疗法有限。在本节中，作者讨论如何调节胆固醇水平是一种免疫治疗形式，并探讨最近在CVD中抑制细胞因子的发现。
调节胆固醇代谢。在过去的几十年里，控制胆固醇水平和影响胆固醇代谢是成功降低心血管疾病发病率的关键。通过使用他汀类药物，可以降低血浆胆固醇，进而减少动脉粥样硬化性脂蛋白颗粒在血管壁上形成的炎症反应。他汀类药物通过多效作用减少炎症。然而，所有的细胞都会合成胆固醇，因此，抑制这一过程可能会改变免疫细胞的功能。另一种降低血浆胆固醇的方法是使用蛋白转化酶枯草菌素/可欣9型(PCSK9)抑制剂，它可以防止LDL受体的降解。最近，脂质纳米颗粒将腺嘌呤碱基编辑器与单导RNAs传递到Pcsk9靶上，显示可降低小鼠和非人灵长类动物的LDL水平。这种方法优于传统的Cas9和Cas12编辑，因为DNA中只产生单链而不是双链断裂，显著提高了肝脏等组织的效率，这些组织的周转率较低。使用腺嘌呤碱基编辑器可以实现高基因编辑率，重要的是，这不需要腺相关病毒表达，而腺相关病毒表达会改变肝功能和破坏免疫耐受。
心血管疾病中的白细胞介素。细胞因子是免疫系统的主要信号分子。它们调节免疫细胞的产生，放大炎症，稳定和繁殖产生抗体的浆细胞，重要的是，解决炎症。许多细胞因子已被证明在心脏代谢紊乱中有失调。长期以来，针对心脏代谢疾病中的白细胞介素，一直与检测炎症假说有关，CANTOS是该领域的一个重要临床试验，研究了患者中IL-1β的中和作用。该研究显示，在有心肌梗死史和CRP水平为2mg/L的人群中抑制IL-1β可适度但显著地降低主要终点(非致死性心肌梗死、非致死性中风或心血管死亡)。与许多临床研究一样，改善预后的机制尚不清楚。此外，IL-1β在心血管疾病中发挥的确切作用尚不清楚。IL-1β在动脉粥样硬化病变中被发现，通过靶向NLRP3炎症小体阻断其成熟在一些但不是所有的临床前研究中是有效的。IL-1β阻断剂可能在存在额外炎症压力的环境中更有效(例如，在同样患有糖尿病或胆固醇外流缺陷的患者中)。IL-1β可能通过多种途径促进动脉粥样硬化，包括巨噬细胞焦亡和坏死核心的扩张，激活内皮细胞，或诱导IL-6的产生。
这个领域的未来是什么？
随着过去20年的知识积累，现在有许多潜在的基于免疫的靶点，可以开发成真正的免疫疗法来治疗CVD。这些疗法可用于预防主要的心脏不良事件，或帮助心肌梗死后恢复和预防继发性事件。这些靶点需要根据合并症和治疗持续时间仔细选择。
调节造血作用。骨髓细胞(单核细胞、中性粒细胞和血小板)的产生在心脏代谢疾病中增加，并与CVD的进展和结果直接相关。此外，在心肌梗死后，髓样细胞的释放和持续产生直接影响梗死面积、修复以及随后的长期心功能。在心脏代谢紊乱的背景下，造血功能失调是由几个不同的途径驱动的;因此，了解患者的并发症仍然至关重要。有许多潜在的治疗选择来调节造血，这可能导致改善的结果取决于驱动病理。
再利用血液病学为基础的疗法。鉴于强有力的证据表明，CVD的危险因素会增强骨髓生成的各个分支，这直接导致更糟糕的结果，重新使用目前使用(或正在开发中)治疗血液系统恶性肿瘤的疗法正成为治疗CVD的一个潜在选择。Janus活化激酶2(JAK2)是HSPCs中骨髓增生性受体下游的一种常见激酶。激活JAK2突变可促进骨髓增生性肿瘤，从而增加动脉粥样硬化血栓事件的风险。重要的是，JAK2抑制剂已被批准用于骨髓纤维化的治疗，抑制增殖信号并促进细胞凋亡。在临床前模型中，选择性JAK2抑制剂fedratinib可减少脊髓生成并抑制动脉粥样硬化。
免疫代谢。免疫细胞改变其代谢途径以执行各种功能，提供了一些潜在的干预选择来调节炎症。这种功能可塑性广泛通过将优先使用底物引导到线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)、糖酵解或其他代谢途径(如戊糖磷酸途径)来实现，这些途径可以显著地决定细胞的发育、命运和行为。例如，抗原特异性CD8+T细胞通过IRF4进行代谢重编程，以维持较高的糖酵解率，以实现克隆化扩展和维持其效应功能。代谢选择也是T细胞分化的一个重要因素，糖酵解驱动通常致病性的TH17细胞，而阻断糖酵解调节因子HIF1α有利于FOXP3+调节性T(Treg)细胞的生成。在脂肪组织中，Treg细胞对于维持免疫平衡和抑制炎症至关重要，这些细胞可能是免疫代谢治疗的潜在靶点。然而，最近发现在脂肪组织中有性别特异性的Treg细胞谱，影响脂肪组织中的免疫细胞稳态。
图2：刺激造血系统的心脏代谢危险因素和潜在的治疗干预。
结论和展望：
随着越来越多的证据表明，免疫系统在导致心脏代谢紊乱方面发挥着重要作用，未来20年将是一个激动人心的时刻，因为在临床前研究的最后阶段之后，我们将开始看到针对这些途径的临床试验。然而，心脏代谢疾病的免疫治疗领域仍然面临许多挑战。针对自身免疫性疾病中的单个分子可以有效地减少CVD，但在没有自身免疫性疾病的CVD患者中，使用这些疗法几乎没有保护作用。理解这一点对未来的成功至关重要。一种可能的解释是，以RA为靶点的细胞因子，以减少疾病负担为目标，同时也减少了CVD，对于那些有CVD但没有RA类疾病的患者来说，可能不是主要的驱动因素;然而，下游的共同途径可能会出现。
此外，心血管疾病患者通常有不止一个风险因素。虽然目前有大量出色且重要的临床前研究探索心血管病的驱动因素，如动脉粥样硬化、心肌损伤和高血压，但这些模型中很少有研究多重结局(如次级动脉粥样硬化)或联合危险因素(如高胆固醇血症、心肌梗死模型的肥胖或糖尿病)。了解疾病的起源也将带来更好的结果，减少副作用，并避免干预后产生新的病理。因此，当探索一种新的CVD免疫疗法时，选择正确的患者组(免疫靶点确实被证明是病理的主要驱动因素)，以及不期望治疗产生不切实际的结果是重要的第一步。
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