肺癌丨精准医疗，NTRK融合靶向治疗新突破
肺癌丨精准医疗，针对ROS1阳性的靶向治疗
肺癌丨精准医疗，针对ALK阳性的靶向治疗
试验项目
一项Entrectinib治疗携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排的局部晚期或转移性实体瘤患者的一项开放性、多中心、全球性II期篮式研究
实验目的
主要目的：通过BICR评估，确定携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排的每类实体瘤患者人群（篮子）接受Entrectinib治疗后的客观缓解率（ORR）。
次要目的：通过BICR评估，确定携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排的每类实体瘤患者人群（篮子）接受Entrectinib治疗后的缓解持续时间（DOR）、至缓解时间（TTR）和临床获益率（CBR）。
采用RECISTv1.1进行BICR评估，或原发性CNS肿瘤患者采用RANO标准进行评估（如适用），确定基线时CNS疾病可测量患者接受Entrectinib治疗后的颅内肿瘤缓解和CNS无进展生存期（CNS-PFS）。
估计携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排的实体瘤患者接受Entrectinb治疗后的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
评价携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排的实体瘤患者以RP2D给予Entrectinib的安全性和有效性。
评估携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排的实体瘤患者给予Entrectinib后的群体药代动力学（PK），并探索PK、缓解和/或安全性发现之间的相关性。
评价Entrectinib对心室复极化的影响。
利用验证过的患者自评量表（PRO）评估治疗相关症状和整体健康状态。
入组标准
1.经组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移性实体瘤，而且根据FoundationMedicine,Inc.或CLIA认证或同等机构认可的当地诊断实验室采用任何核酸类诊断检测方法进行的检测，该肿瘤携带一种预计分别转化成具有一个功能性TrkA/B/C、ROS1或ALK激酶结构域的融合蛋白的NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排，且不同时存在第二种致癌因素（例如EGFR、KRAS）；
2.对于通过当地实验室分子检测入组的患者，要求提交存档或新鲜的肿瘤组织（除非存在医学禁忌），在FoundationMedicine,Inc.或该地区其他认可的中心实验室进行独立中心分子检测；
3.根据当地采用RECISTv1.1进行的评估，疾病可测量；
4.无症状或既往接受过治疗并得到控制的CNS累及（包括软脑膜癌病）患者允许入组。如果患者正在服用非酶诱导型抗癫痫药（非EIAED），则允许患者使用癫痫发作预防用药。如果患者既往接受过EIAED治疗且已停药，则这些药物必须在开始给予Entrectinib前至少2周停药。如果患者需要给予抗癫痫药，可给予CYP3A4非EIAED，例如左乙拉西坦、丙戊酸、加巴喷丁、托吡酯或拉考沙胺。地塞米松或其他糖皮质类激素等CYP中效诱导剂则由研究者酌情给药。需要给予甾类激素治疗的患者必须在开始给予Entrectinib前至少2周稳定用药，或下调剂量；
5.允许既往抗癌治疗（对于肿瘤携带对应基因突变的患者，不包括已批准的或试验用Trk、ROS1或ALK[仅NSCLC患者]抑制剂）；
6.开始给予Entrectinib治疗时，既往化疗或小分子靶向治疗的用药时间必须至少分别过去2周或5个半衰期（以更短者为准）；
7.开始给予Entrectinib治疗时，抗体导向治疗的用药时间必须已至少过去4周；
8.允许给予既往化疗，前提是化疗结束已至少过去14天。接受脑部照射的患者必须在开始给予Entrectinib治疗前至少14天完成全脑放疗，和/或在开始给予Entrectinib治疗前至少7天完成立体定位性放射外科手术；
9.年龄≥18岁；
10.东部肿瘤协作组织（ECOG）体力状态≤2且最短预期寿命至少为4周；
11.肝功能充分，标准如下：血清天冬氨酸氨基转移酶（AST；血清谷草转氨酶[SGOT]）及丙氨酸氨基转移酶（ALT；血清谷丙转氨酶[SGPT]）≤3.0×正常值上限（ULN）；存在肝脏转移时≤5.0×ULN;血清总胆红素≤2.0×ULN；已知有吉尔伯特综合征病史且/或间接胆红素偶尔升高的患者符合入选资格；
12.育龄期女性在筛选访视时的血清妊娠试验结果必须为阴性，而且不得在研究期间哺乳或计划怀孕。除非采取永久性避孕措施，或处于绝经后，否则所有女性患者都视为具有生育能力。绝经后是指在无其他医学原因（例如抗癌治疗导致的化学停经）的情况下至少12个月无月经；
13.能够不用咀嚼、碾碎或打开胶囊吞服Entrectinib；
14.愿意遵守既定访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序；
15.在知情同意文件上签字并注明日期，表示患者（或法定代表）在开始给予Entrectinib治疗前已知晓本试验的所有相关内容。
排除标准
1.当前正参与另一项治疗性临床试验；
2.携带Trk、ROS1或ALK基因重排的肿瘤患者既往接受过已批准的或试验用Trk、ROS1或ALK[仅NSCLC患者]抑制剂治疗；
3.会对合乎条件的实体恶性肿瘤进行Entrectinib安全性或有效性测定产生干扰的其他既往癌症史；
4.开始给予Entrectinib治疗前存在任何尚未完全痊愈的手术，会对Entrectinib的安全性或有效性测定产生干扰；
5.存在干扰Entrectinib安全性或有效性测定的任何疾病（过去3个月内）：心肌梗死、不稳定性心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、脑血管意外或短暂性脑缺血发作、卒中、症状性心动过缓，或需要给予药物的未能控制的心律失常；
6.本研究筛选患者期间观察到，最近（过去3个月内）有症状性充血性心力衰竭或射血分数≤50%的病史；
7.有非药物诱导的QTc间期延长病史（例如至少间隔24小时进行的ECG检查显示重复出现QTc间期＞ms）；
8.存在额外的尖端扭转型室性心动过速风险因素史（例如QT延长综合征家族史）；
9.周围感觉神经病≥2级；
10.已知存在活动性感染，可影响Entrectinib的安全性或有效性评估（细菌性、真菌性或病毒性感染，包括人免疫缺陷病毒阳性）；
11.可影响药物吸收的活动性胃肠病（例如Crohn病、溃疡性结肠炎或短肠综合征）或其他吸收不良综合征；
12.已知患有间质性肺病、间质纤维化，或有过酪氨酸激酶抑制剂诱发性肺炎史；
13.存在其他重度急性或慢性内科疾病或精神病或实验室异常，可能会导致与参加本研究或研究药物给药相关的风险增加，或者可能会干扰研究结果的解读，并导致研究者认为患者不适合入选本研究，或导致研究者和/或申办者认为影响研究目的评估。
项目联系人
许春伟