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背景：
年龄相关的T细胞功能障碍可导致免疫耐受机制的失败，导致异常的T细胞驱动的细胞因子和细胞毒性反应，最终导致组织损伤。在这篇综述中，作者讨论了T细胞在年龄相关疾病的发病和进展中的作用，重点是心血管疾病、代谢功能障碍、神经炎症和有缺陷的组织修复和再生。
简介：
年6月7日，来自西班牙马德里Autónomade大学的MariaMittelbrunn教授课题组在NatRevImmunol（IF:40.）杂志上发表题为“TheroleofTcellsinage-relateddiseases”的综述[1]。作者提出了T细胞参与炎症反应的不同机制，并可能作为年龄相关疾病的调节器，包括增强促炎和细胞毒性活性、衰老细胞清除缺陷或调节肠道微生物群。最后，作者提出，重置免疫系统耐受性或靶向致病性T细胞可以打开新的治疗机会，提高对年龄相关疾病的抵抗力。
主要结果：
衰老和炎症中的T细胞。
随着年龄的增长，总T细胞池中最显著的变化是幼稚T细胞库的缩小和记忆T细胞池的增加，导致可用T细胞受体(TCR)的数量减少。这些变化的部分原因是胸腺退化、幼稚T细胞的稳态增殖受损以及T细胞在整个生命中暴露于抗原。老年人的记忆T细胞获得了极度分化的表型，失去了CD28和CD27等共刺激分子的表达，变得衰老或耗尽。衰老和耗尽的T细胞都显示出某些衰老的分子特征，如线粒体功能障碍和表观遗传重构。此外，衰老的T细胞显示DNA损伤和短端粒的迹象，并激活与衰老相关的信号通路。除了低表达的共刺激分子，表达自然杀伤细胞相关的标记物(KLRG1,NKG2A,NKG2C和NKG2D)允许在人类和小鼠中识别衰老的T细胞。
图1：T细胞参与炎症和老年相关疾病的分子基础
心血管系统疾病中的T细胞。
心血管疾病是世界上主要的死亡原因。这些疾病，包括动脉瘤、心力衰竭、心肌梗死和缺血性中风，这些疾病的发病率随着年龄的增长而显著增加。作为其发病机制的一部分，许多心血管病呈现增加的系统性和器官特异性免疫激活。事实上，在动脉粥样硬化斑块的形成过程中，巨噬细胞摄取低密度脂蛋白(LDL)颗粒，分泌促炎分子，最终成为泡沫细胞，这些富含脂肪的巨噬细胞形成了斑块的核心，并促进其不稳定性。这有助于其他免疫细胞的进一步招募，包括T细胞。在斑块内，浸润的T细胞可以通过分泌促炎分子，如TNF或IFNγ，或通过抗炎细胞因子，如IL-10，调节巨噬细胞的极化。因此，T细胞可以作为动脉粥样硬化斑块形成和维持的正或负调节因子。与动脉粥样硬化一起，高血压可能是许多心血管疾病的起点。在这方面，在血管紧张素II诱导的高血压小鼠模型中，T细胞已经成为血压的调控者。不同的CD4+T细胞亚群在人类动脉粥样硬化斑块中积累。根据亚群的不同，它们既可以发挥保护作用，也可以通过获得TH1细胞表型成为致病性，并促进疾病的进展。
图2：T细胞对动脉粥样硬化的作用
代谢功能紊乱中的T细胞。
在人类衰老过程中，持续摄入卡路里导致的过度脂肪沉积，再加上肌肉量的逐渐减少和体力活动不足，最终会导致慢性疾病。重要的是，已知存在于脂肪组织中的T细胞会影响与年龄相关的代谢紊乱，包括肥胖、2型糖尿病和胰岛素抵抗。CD4+和CD8+T细胞特异性地聚集在内脏脂肪组织(VAT)中，促进老年小鼠的病理改变，以及肥胖和相关代谢状况。在这种情况下，脂肪组织驻留的T细胞更有可能发生TH1细胞分化，成为IFNγ的有害产生者。在饮食诱导肥胖(DIO)小鼠的初始阶段，CD4+T细胞对葡萄糖稳态发挥保护作用，当转移到缺乏T细胞的HFD喂养小鼠时，可以早期改善糖耐量和胰岛素敏感性，并控制体重增加。这些代谢改善与转移的T细胞的TH2细胞极化有关。
图3：T细胞对肥胖和衰老的脂肪组织炎症和病理的作用
神经退行性变中的T细胞。
由于血脑屏障(BBB)的存在，大脑可能是与外界环境最隔离的器官。这种分离排除了可能损害神经元的外源性毒性物质的进入。由于包括T细胞在内的外周免疫细胞在稳态条件下在大脑中被发现的数量很低，它们的作用多年来一直被低估。然而，免疫细胞可能通过最近发现的脑膜淋巴管进入脑实质，甚至在健康的大脑中，这为T细胞更广泛的功能提供了可能，越来越多的证据表明，在病理过程中，T细胞作为大脑重要功能的调节器。BBB的衰竭被认定为一种衰老特征，这表明老年人大脑中T细胞的流入可能增加。此外，年龄相关的神经退行性疾病中BBB的破坏增强。尽管衰老过程中T细胞浸润增加的精确机制仍有待阐明，但先前关于神经炎症疾病的知识已经开始揭示这些。例如，在多发性硬化症患者中，TH17细胞直接破坏BBB，并通过IL-17和IL-22信号介导的机制浸润中枢神经系统。
图4：T细胞参与了与年龄相关的神经性疾病
T细胞对肠道微生物群的调节。
肠道菌群失调与不健康的衰老和年龄相关的慢性炎症疾病有关。考虑到T细胞在调节ISC命运和肠道完整性方面的作用，以及它们控制肠道微生物群的能力，在年龄相关疾病，微生物群-T细胞的相互作用已经成为一个很有前途的治疗靶点。T细胞在生发中心促进局部的、微调的IgA反应，从而保证对共生微生物的耐受性。初步看来，生发中心应答需要TH17细胞和Treg细胞的平衡贡献，它们分别获得TFH细胞和T滤泡调节细胞表型。小鼠生发中心的TFH细胞分化也由表达CXCR5的γδT细胞亚群协调。重要的是，MYD88的信号转导和转录因子MAF的表达在Treg细胞中阻止加剧的TH17细胞反应，并促进IgA依赖的反应。最近，iNKT细胞已被证明通过调节肠道微生物群来控制IgA序列，而且iNKT细胞还调节肠道Treg细胞的功能。这些发现表明，T细胞有助于维持健康和平衡的肠道微生物群，而失调的T细胞反应导致的肠道失调可能是与衰老相关的炎症条件的基础。
图5：T细胞对肠道稳态的调控在衰老过程中失去，导致炎症性病理
以T细胞为基础的免疫疗法。
针对致病性T细胞的策略可能为与年龄相关的疾病开辟新的治疗途径。这些方法从广泛使用免疫抑制药物，如钙调磷酸酶抑制剂或TNF拮抗剂，到使用抗CD3抗体直接靶向T细胞。更复杂的方法可以选择性地去除致病的、高度活化的或衰老的T细胞。关于这一点，CD抗原疫苗已被证实是一种长期有效的方法，可以防止衰老T细胞在脂肪组织中的积累，并改善小鼠肥胖的相关参数。另一方面，T细胞依赖性的衰老细胞清除可以通过使用表达嵌合抗原受体的工程T细胞来促进，使它们能够特异性地识别和清除衰老细胞。此外，免疫反应可以通过使用免疫检查点调节器来操纵。这些策略已经彻底改变了癌症和自身免疫的免疫治疗领域，也可以在老年科学领域占有一席之地。近年来也出现了针对特定T细胞亚群代谢途径的新策略。通过小分子或饮食调节免疫已经被提出用于治疗代谢紊乱、自身免疫或炎症性疾病。未来的工作需要研究这些方法是否对与年龄有关的疾病也有用。
图6：以T细胞为基础的免疫疗法增强对年龄相关疾病的抵抗力
结论和展望：
最近的研究发现，T细胞调节炎症和驱动系统衰老表明，这些细胞在年龄相关疾病的关键作用。促炎亚群，如TH1细胞和TH17细胞，通常与促衰老事件有关，而Treg细胞更有可能促进返老返新事件。然而，某些T细胞亚群的作用可能强烈依赖于环境或组织。重要的是，不同T细胞亚群贡献的平衡最终将决定全局结果。在年龄相关的T细胞中，主要是衰老的T细胞是自我组织细胞毒性和持续促炎细胞因子产生的主要驱动因素，促进衰老细胞的积累，最终导致组织和器官衰竭。T细胞代谢失衡是这些影响的强大调节者，驱动年龄相关的多种疾病。总的来说，T细胞功能紊乱导致的免疫耐受性下降可能是老年人普遍存在的许多疾病的主要组成部分。因此，基于T细胞免疫疗法的新兴治疗方法正在成为老龄相关病理发生的有希望的关键手段。
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