摘要：人参Panaxginseng作为传统中药，具有较好的抗心律失常作用。从多离子通道阻滞作用、抑制炎症反应、抑制心肌纤维化和重构以及调节自主神经方面，对近10年人参、人参皂苷及含人参的中成药抗心律失常作用机制的研究进展进行综述。为以人参为基础，探究高效、低毒的抗心律失常中药的实验研究及临床用药提供参考。
据《中国心血管病报告》推算，我国心血管疾病患病人数为2.9亿，死亡率高于肿瘤及其他疾病，居于首位[1]。心律失常是临床常见的心血管疾病之一，是心肌细胞激活异常或传导异常所引起的心脏搏动频率或节律异常，分为快速型和缓慢型。目前，我国心律失常患者人数超过万。据中国心源性猝死流行病学调查资料估计，我国每年心源性猝死事件数达54.4万，其中80%以上由恶性心律失常引起。人参为五加科植物人参PanaxginsengC.A.Mey.的干燥根和根茎，主要产自中国东北部、韩国、朝鲜、日本、美国、俄罗斯东部等地区。根据产地的不同大致分为中国人参、朝鲜人参和西洋参。根据不同的加工方法可分为红参、生晒参、糖参等。人参具有很高的药用价值，主要成分包括人参皂苷、多糖、蛋白质、有机酸、挥发油等，发挥生理活性最重要的成分是人参皂苷。人参具体成分组成见表1[2-3]。根据人参有效成分结构的不同，其抑制心律失常的药理作用机制也不尽相同。研究表明人参皂苷抑制心律失常活性强度排序为原人参三醇型＞齐墩果酸型＞原人参二醇型[2]。本文主要对人参、人参皂苷及含人参的中成药抗心律失常作用机制的研究进展进行综述，为人参临床用药及其化学成分研究提供参考。1多离子通道阻滞作用
1.1抑制钙离子通道
L-型钙通道是构成心室肌细胞动作电位平台期的基础，决定平台期的长短和动作电位时程。当L-型钙通道增加，会使心肌细胞动作电位持续时间延长，引起早期后除极，进而导致心律失常[4]。L-型钙通道是钙离子内流的主要途径，钙内流影响心肌细胞的兴奋和收缩，与心律失常的发生密切相关。正常情况下，钙离子的流入和流出是相等的。当流入量增加或流出量减少时，导致钙超载。钙超载会引起肌浆网内钙离子的增加，当超负荷后会自发释放钙离子，引起延迟后除极，最终导致心律失常[5-6]。钙离子超载还会引起房室结和心肌纤维化，从而导致传导异常。
人参总皂苷可以显著抑制QRS波时程增宽和T波幅度的加大，降低室性心律失常的发生率，并且可以浓度相关性降低L-型钙电流[7-8]。研究表明，人参皂苷Re、Rg1、Rb1、Rg2均是L-型钙离子通道电流的阻滞剂。其中，人参皂苷Rg2可通过抑制钙/钙调素依赖的蛋白激酶II-δ（calcium/calmodulindependentproteinkinaseII-δ，CaMKII-δ）磷酸化从而抑制L-型钙通道钙离子内流，达到抑制CaCl2引起心律失常的作用[9-12]。Guan等[13]发现，人参皂苷Rd是受体操纵性钙通道（receptor-operatedcalciumchannel，ROCC）和钙库操纵性钙通道（store-operatedcalciumchannel，SOCC）抑制钙离子内流。Lu等[14]研究发现，人参皂苷Rd以浓度和电压相关性方式抑制大鼠心室肌细胞中L-型钙离子通道电流，即通过抑制心室肌中电压依赖性钙离子通道（voltage-dependentcalciumchannels，VDCC）阻止过量钙离子内流。Cav1.2是心肌中L-型钙离子通道的主要亚型（L-型钙通道α1C亚型），与钙离子稳态密切相关[5]。人参皂苷Re通过抑制乌头碱引起的Cav1.2mRNA表达增加，降低细胞内钙离子浓度，减轻乌头碱引起的心肌毒性作用，达到抗心律失常作用[15]。研究表明，对大鼠心室肌细胞给予不同浓度人参皂苷Re、Rg1后，L-型钙通道电流幅度随药物浓度增加逐渐减小，当联合使用人参皂苷Re（20μmol/L）和人参皂苷Rg1（80μmol/L）后L-型钙通道的抑制作用强于单独使用人参皂苷Re、Rg1[10]。因此推测，人参抗心律失常作用可能是多种有效成分联合起效。
参附注射液通过抑制心肌细胞L-型钙通道电流来推迟房性早搏的发生，对心律失常有明显的抑制作用[16-17]。参松养心胶囊则可通过延长动作电位和降低心肌细胞钙离子内流，从而有效预防缺血性心律失常的发生[18]。在兔心动过缓模型中，参松养心胶囊长期治疗可通过逆转多种基因，提高心率，恢复心肌收缩和钙离子稳态等，其中环化核苷酸调控阳离子通道蛋白亚型4（cyclicnucleotidegatedpotassiumchannel4，HCN4）和T-box转录因子（T-boxtranscriptionfactor，TBX20）是最有可能成为参松养心胶囊临床用药的潜在治疗靶点[19]。1.2抑制钾离子通道
在心肌细胞中，阻滞钾离子通道对抑制心律失常具有极其重要作用。心肌细胞膜上钾离子通道亚型较多，作用不尽相同。内向整流钾通道（IK1）能维持心肌细胞静息膜电位。钾离子在超极化状态下具有内流的趋势，可使膜恢复静息期电位，钾离子在去极化状态下具有外流的趋势，可恢复膜原有的极化状态。研究发现，人参皂苷Re可抑制IK1达到抗心律失常作用，其机制可能是在静息期促使膜电位向超极化变化，使膜兴奋性降低，降低刺激反应性[20]；瞬时外向钾通道（Ito）具有快速激活和失活的特征，也是心室壁动作电位复极不均一性的主要电流。人参皂苷Re、Rb1具有抑制Ito的作用，因此推断其可以减少跨室壁复极不均一性，减少尖端扭转性室性心动过速等心律失常的发生[11,20]。Kv4.3是编码Ito的α亚单位，是构成Ito的分子基础。Kv4.3表达异常会引起Ito的改变，促进心律失常的发生。人参皂苷Rg1可抑制乌头碱引起的Kv4.3mRNA表达的降低，促进Kv4.3表达水平正常化[15]。心肌细胞含有两种延迟整流钾离子通道，分别是hERG钾离子通道（IKr）和KCNQ钾离子通道（IKs），它们对心脏动作电位的复极和缩短动作电位持续时间具有重要意义。IKr或IKs的遗传性或病理性功能障碍会导致长期QT综合征等疾病，并增加心律失常和猝死的风险[21-22]。人参皂苷Rg3可通过Ser残基相互作用来抑制IKr通道失活，并通过KCNQ1和KCNE1亚基的共同作用，以及KCNQ1亚基K和V残基的相互作用来激活Iks通道电流，最终起到抗心律失常作用[23-24]。1.3抑制钠离子通道
电压门控型钠通道（INa）是心肌细胞膜上主要离子通道，在心室肌细胞兴奋和传导过程中起着不可或缺的作用。阻断INa时，可以降低动作电位幅度（actionpotentialamplitude，APA）和最大速度（Vmax），提高动作电位（actionpotential，AP）的阈值，并通过延迟折返冲动传导或阻断折返循环而产生抗心律失常作用。当细胞内钠离子超载也可引起钠-钙离子交换，从而加重钙离子超载及缺血再灌注损伤。因此，抑制钠离子流入和钠离子超载在一定程度上对抑制心律失常及心肌保护具有积极作用[25]。研究表明，人参皂苷Rb1和参附注射液均能抑制INa，降低APA和Vmax，起到抗心律失常作用[26-27]。除此之外，人参皂苷Re也具有抑制INa的作用[20]。SCN5A编码的Nav1.5是心肌细胞中主要的电压门控钠离子通道，其决定了心脏的兴奋性和传导性。SCN5A基因突变引起钠通道功能异常，与各种类型心律失常密切相关[28-30]。人参皂苷Rg1、Rb1均可明显抑制乌头碱引起的SCN5A基因表达的增加，从而抑制心律失常的发生[15]。综上所述，对多离子通道阻滞作用研究较多的是人参皂苷，其主要通过抑制钙离子、钾离子和钠离子通道抑制心律失常的发生和发展，见图1。
2抑制炎症反应
在心肌细胞中，炎性因子释放引起的炎症反应会造成心肌细胞损伤，当产生心肌缺血再灌注（ischemia-reperfusion，I/R）损伤后，往往会导致心律失常的发生。核因子-κB（nuclearfactorκB，NF-κB）是细胞内重要的核转录因子，当NF-κB过度激活时，会引起心脏组织发生炎症反应，引起心肌细胞损伤[31-32]。韩志龙等[33]发现I/R后心律失常大鼠心室肌NF-κB、肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、P选择素和E选择素均明显增加，其中TNF-α和IL-1β具有促炎作用，P选择素和E选择素具有黏附作用，这4种炎性因子均受NF-κB调控。人参皂苷Rg1处理后可通过抑制NF-κB、TNF-α、IL-1β、P选择素和E选择素的炎症反应以及肌酸激酶（creatinekinase，CK）、肌酸激酶同工酶MB（creatinekinaseisoenzymesMB，CK-MB）、乳酸脱氢酶（lactatedehydrogenase，LDH）等心肌酶学指标的增加改善大鼠I/R后心律失常（图2）。临床研究中，参麦注射液在64例急性阵发性室性心律失常患者中，联合胺碘酮治疗，效果增强，且血清中IL-6、TNF-α及超敏C-反应蛋白（high-sensitivityC-reactiveprotein，hs-CRP）降低[34]。参附注射液用于例缓慢型心律失常患者中，发现可以显著降低IL-6、TNF-α及hs-CRP的水平，大剂量时疗效更显著，从而保护心肌免受损伤[35]。3抑制心肌纤维化和心肌重构
缝隙连接是心肌细胞的主要连接方式，是维持心肌细胞正常电偶联的基础，其主要表达蛋白是连接蛋白（connexin，Cx）43和Cx40。Cx43在心室肌和心房肌细胞中均有分布，Cx40则主要分布在心房肌细胞中[36]。心肌纤维化、心肌肥大往往会引起心脏缝隙连接重构的发生，进而发生心律失常、房颤、I/R损伤、心衰等心血管疾病。研究表明，转化生长因子β1（re