近期，匈牙利心脏病学专家MihályMedvegy等人在国际性期刊《心脏病学与治疗》（CardiologyandTherapy）上发表的一篇评论文章中提出假设：曲美他嗪或可成为防治新型冠状病毒肺炎（COVID-19）相关心肌功能障碍的一种新型治疗药物，并建议其作为缓解COVID-19心肌损伤的辅助治疗方案［1］。借此，我们再次回顾COVID-19对心脏的影响，并探讨曲美他嗪在其中可能的有利作用。
COVID-19对心血管系统的影响
COVID-19的主要临床表现是病毒性肺炎，但也可以引起心血管疾病，如急性心肌损伤、心律失常、急性冠脉综合征，甚至心力衰竭（心衰）（图1）［2］。
图1COVID-19对心血管系统的影响
值得注意的是，COVID-19对机体的影响是长期的，约有78%的康复患者存在不同程度的心脏功能异常，60%的患者心肌组织存在炎症反应［3］。因此COVID-19患者可能发生心肌炎，并易引发心血管并发症，尤其是心衰［4］。既往经验表明，肺炎患者的10年心衰风险较非肺炎患者增加61%［5］。
心衰是各种心血管疾病的严重和终末阶段，心衰患者合并COVID-19感染后，病情上互为加重，更容易出现心血管事件及多器官功能受损，增加死亡风险［6］。一项纳入例心血管病合并COVID-19患者的研究显示，患者因心衰死亡率为11.76%，死亡患者中76.47%合并心衰［7］。
COVID-19引起心血管系统受损的可能原因
COVID-19相关心脏损伤可通过直接或间接机制引起：直接机制是病毒通过棘突S蛋白与细胞膜上的血管紧张素转换酶2结合进入细胞，导致心脏细胞能量代谢紊乱，引发心肌受损；间接机制包括呼吸衰竭和低氧血症引起的心脏应激，以及“细胞因子风暴”引起的心肌细胞炎症反应（图2）［８,９］。
图2COVID-19引起心血管系统受损的可能机制
COVID-19感染肺部而诱发的低氧血症、呼吸衰竭等均可导致心肌供氧不足，减少细胞代谢所需的能量，氧供需失衡使细胞产生酸中毒和氧自由基，导致心肌细胞凋亡。同时，低氧可诱导炎症细胞浸润和细胞因子的释放，导致组织进一步缺血、损伤［10］。
“细胞因子风暴”是指机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子迅速大量产生的现象［11］，目前有推测认为COVID-19相关组织器官损伤与细胞因子风暴（病毒感染直接引起或低氧血症间接引起）导致的过度炎症有关［12］。
当COVID-19感染肺泡细胞时，巨噬细胞活化释放细胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）触发第一次“细胞因子风暴”，进一步募集并激活效应细胞及其他细胞，并分泌次级细胞因子，产生第二次“细胞因子风暴”（图３）［13］。
大量释放的炎症因子导致全身多器官的组织肿胀、血液灌注障碍，全身组织液渗出使血浆减少，导致有效循环血容量锐减、循环衰竭，最终多脏器低灌注性功能衰竭［11］。研究证明TNF-α、IL-1β和IL-6参与了心肌病、缺血性心脏病和心衰等多种炎症性心脏病变的发生与发展［12］。
图3细胞因子风暴和微血管受累的关键途径
曲美他嗪在COVID-19患者中保护心脏的潜在优势
对COVID-19患者，虽然无特定的心脏相关治疗被启动［1］，但其发生的不良心脏影响应引起重视。曲美他嗪最初用于抗心绞痛和抗心肌缺血，后被发现在心衰中具有获益。研究证明曲美他嗪可减少慢性冠脉综合征患者每周心绞痛发作次数和硝酸甘油用量，改善心衰患者射血分数、心功能和运动能力，显著降低全因死亡率71%和心血管住院风险58%，并被欧洲心脏病学会（ESC）急慢性心衰诊疗指南推荐用于有症状（NYHAII-IV级）且射血分数降低的心衰合并稳定型心绞痛的治疗（IIb,A）［1，14］。
曲美他嗪的临床获益来自于其能抑制脂肪酸氧化，增加葡萄糖氧化，减少钙超载和自由基引起的损伤，改善心肌能量代谢，磷酸肌酸/ATP比值显著增加33%，心肌高能磷酸水平和离子泵功能得以维持，从而提高心脏效率，减轻症状，改善心肌缺血缺氧（图4）［1，15,16］。
图4曲美他嗪改善心肌能量代谢异常
虽然，曲美他嗪尚未在COVID-19患者中使用，但其改善心肌缺血缺氧的作用已在心血管疾病患者中得到证实。另外，动物实验表明，曲美他嗪可有效减弱心肌巨噬细胞的浸润，降低心脏和血液中TNF-α、IL-1β和IL-6等细胞因子水平（图5），减弱促炎因子介导的心肌细胞凋亡［17］。因此，有推测曲美他嗪或可成为防治COVID-19相关心肌功能障碍的一种新型治疗药物。值得一提的是，我国发布的《新型冠状病毒肺炎防控时期心力衰竭患者管理建议》中已指出COVID-19疫情期间心衰患者合并心肌损伤和心肌炎可合理应用曲美他嗪［6］。
图5曲美他嗪降低小鼠全身和局部的促炎反应
小结
[1]MedvegyM,etal.CardiolTher.Apr2:1–7.doi:10./s--06-8.Epubaheadofprint.
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专家简介
方力争
浙江省医学会全科医学分会主委
浙医院全科基地主任；海医会全科医学分会副会长；中国医师协会全科医师协会副会长；中国医师协会医学毕业后教育专家委员会委员；国家卫计委“社区卫生人才培养专家指导组”委员；浙江大学全科医学学位点负责人；中华医学会全科分会常务委员；浙江省医学会内科医学分会副主委；浙江省全科医学技术指导中心常务副主任；浙江省医学会健康管理学分会常委。
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