近日，同济大学的陈义汉院士与梁丹丹副研究员团队在《CellResearch》上发表了最新研究成果，论文题为“LRP6downregulationpromotescardiomyocyteproliferationandheartregeneration”，该研究发现LRP6可通过调节心肌细胞增殖在心脏修复中发挥作用。
图1.文章首页
由于心肌细胞有丝分裂后的特性，成年哺乳动物的心脏被认为是一个终末分化的器官。因此，通过心肌细胞增殖进行心脏修复的潜力是极其有限的。低密度脂蛋白受体相关蛋白6（LRP6）是Wnt共同受体，是胚胎心脏发育所必需的。
该文章主要研究了LRP6通过调节心肌细胞增殖在心脏修复中的作用。首先，LRP6的缺失显著增加了新生、幼年和成年鼠的心肌细胞周期活性（图2-3）。而研究中构建的心肌细胞LRP6特异性缺失小鼠在心肌梗死模型中变现为MI面积较对照组显著减少以及心功能的改善（图3）。此外，体内遗传谱系追踪显示，MI后LRP6缺陷小鼠心脏中新形成的心肌细胞主要来自常驻心肌细胞（图4）。
图2.LRP6缺失促进新生大鼠心肌细胞的体外增殖
图3.体内Lrp6的缺失诱导了幼年期和成年期小鼠心脏的细胞周期激活
图4.Lrp6缺失减少心肌梗死面积，改善心脏功能
图5.Lrp6缺失导致了心肌细胞的增殖以促进心肌梗死后的心脏修复
为了进一步研究LRP6调控心肌细胞增值的机制，该研究将成年Lrp6-CKO和Cre+/?的心肌细胞进行了RNA测序(RNA-seq)（图6），并确定了Ing5是LRP6的靶基因，而LRP6缺乏的促增殖作用是由ING5/P21信号通路介导的。为了评估Lrp6对心脏损伤修复的影响，研究者同时还构建了一个腺相关病毒AAV9miRNAi-LRP6构建体来敲除心肌细胞中的Lrp6。在心肌梗死模型中，AAV9-miRNAi-Lrp6构建体的基因治疗促进了小鼠心脏损伤的修复（图7）。
为了进一步研究LRP6缺失诱导心肌细胞增殖以促进心脏修复的策略是否能用于恢复人类的心脏功能。该文章进一步研究了LRP6对人iPSC-CMs的影响。结果发现Lrp6基因敲低显著增加了人类诱导的多能干细胞衍生的心肌细胞（iPSC-CMs）的增殖（图7）。这表明了Lrp6很可能是人类心脏再生的一个潜在靶点。
图6.Ing5是LRP6在调节心肌细胞增殖中的下游靶基因
图7.Lrp6基因治疗减少小鼠心肌梗死中的瘢痕形成，而Lrp6基因敲低增加了人iPSC-CMs的有丝分裂
成年心肌细胞在新生儿阶段狭窄的增殖窗口后会大大丧失细胞分裂和增殖的能力。作为代表性器官，再生能力差，成年心脏特别容易受到损伤反应的破坏。成年哺乳动物心脏在受到伤害时会形成纤维化疤痕，这可能导致心力衰竭、心律不齐和死亡。目前的治疗可以暂时改善心脏功能，但不能替代丢失的心肌细胞。该研究确定LRP6是心肌细胞增殖的关键调节因子，有望成为心脏再生的干预目标。
参考文献：WuY,ZhouL,LiuH,DuanR,ZhouH,ZhangF,HeX,LuD,XiongK,XiongM,ZhuangJ,LiuY,LiL,LiangD,ChenYH.LRP6downregulationpromotescardiomyocyteproliferationandheartregeneration.CellRes.Apr;31(4):-.doi:10./s---7.Epub2Sep24.PMID:.
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇