上海交通大医院
北部院区麻醉科
摘要目的：作者评估了失代偿期与可活动的射血分数下降心衰（HFrEF）患者由内脏神经阻滞引起的压力血容量（SBV）变化。背景：内脏血容量是SBV的主要影响因素。内脏神经阻滞（SNB）可能通过改变内脏血容量而影响心脏充盈压力。方法：我们分析了两项前瞻性单臂临床研究，分别为失代偿期的射血分数下降心衰（HF-1，静息状态血流动力学）和可活动的心衰（HF-2，活动状态血流动力学）。这些患者接受了有创血流动力学监测和短效的SNB。使用心率、心排量、中心静脉压、肺毛细血管楔压、收缩期和舒张期动脉压力和肺动脉压以及左室射血分数模拟SBV。SBV表示为min/70kg。结果：平均左室射血分数是22±11%。在失代偿期的HFrEF患者中（n=11），估算的平均SBV是±min/70kg。在阻滞后30分钟SBV下降了10%，为±min/70kg（p=0.）。而在可活动的HFrEF患者中（n=14），平均SBV为±min/70kg运动状态下可上涨至±min/70kg（p=0.）。与失代偿HFrEF的患者相比，可活动的HFrEF患者静息状态下SBV更低（p=0.），阻滞后静息状态的SBV下降了±min/70kg（p＜0.），阻滞后运动状态下的SBV较基线比例无下降（p=0.）。结论：失代偿患者的SBV比可活动患者更高。SNB可使失代偿和可活动心衰患者的SBV估值下降。SBV的下降活动期全称保持。静息和运动状态下心内压力增高是心力衰竭（HF）的主要特征。心衰患者有交感神经和血管张力增加的特征。非压力血容量（UBV）与压力血容量（SBV）可用来描述总血容量（TBV）的功能分布，也可反映左、右心室前负荷。UBV（TBV的70%至75%）是填充血管所需的容量，是未超过对血管结构的弹性壁产生张力的容量。SBV（TBV的20%至25%）是超过UBV以上的容量，会对拉伸血管壁并产生压力。在急慢性心衰中，由静脉收缩所致的SBV增加是心脏充盈压增高的重要驱动机制。内脏血管包含了大量的血管内容量。尤其是静脉室的变化，不论主动或被动，可在数秒之内引起UBV和SBV之间血流分布的变化。具体来说就是很大部分的UBV是驻留在内脏静脉床的。因此，交感神经介导的内脏静脉血管张力增加可快速有效地诱导血液从UBV到SBV转移。这种SBV增加可以引起血液从内脏向胸腔转移。内脏神经阻滞（SNB）是对射血分数下降心力衰竭（HFrEF）进行治疗的新方法。其作用模式是通过内脏血管舒张，随着血液功能回流而出现的SBV向UBV转移。短效的SNB分别在失代偿HFrEF（HF-1）与可活动HFrEF（HF-2）患者的试验中进行。在HF-1的患者中，SNB降低了静息充盈压力（中心静脉压[CVP]、肺动脉压和毛细血管楔压[PCWP]）的同时也提升了心排量（CO）。在HF-2的患者中，SNB在降低静息和运动状态充盈压力的同时提高了CO，并且还有改善运动功能的趋势。由于指示剂稀释法、放射稀释法及体积描记法在测量血液分布时的技术相当复杂，在对人体运动过程中血容量变化的研究是受限的。虽然可以通过测量动脉和心内压力变化来判断SNB的起效，但这些指标只是SBV与其变化产生的替代。本研究的目的是使用以往验证过的模型来评估HF-1与HF-2患者因SNB产生的SBV变化。方法：研究设计与人群：本次研究包括了2项既往研究中SNB对HFrEF患者影响的数据。其中HF-1是一项前瞻性、单臂、非盲研究，研究对象为年4月至年5月因失代偿HFrEF住院的患者。符合条件的患者有以下特征：纽约心脏协会心功能分级为III/IV级且有持续的症状；住院期间右心导管置管时的基线为平均PCWP超过15mmHg（如果使用强心药，则为超过12mmHg）。患者接受直接注射利多卡因行短效双侧SNB。主要结果是静息状态及仰卧位心脏充盈压力的改变。HF-2组是一项前瞻性非盲单臂研究，对象为可活动的HFrEF患者。自年5月至2年6月，符合以下条件的患者入组：纽约心脏协会心功能分级II/III级且有持续症状，在指南指导下接受药物治疗；患者SNB前的初始有创心肺运动测试中，平均PCWP为静息状态下15mmHg和/或运动峰值时25mmHg。该组患者使用罗哌卡因行短效SNB治疗。前5例患者为双侧SNB，且观察到直立反应，之后的10例仅为单侧SNB。在SNB之前和之后，患者均接受有创心肺运动测试。主要结果是运动介导的心内充盈压变化（平均肺动脉压和PCWP）以及用峰值氧耗（VO2）衡量的运动能力。在这两项研究中，排除了以下的患者：慢性肾病V期的、凝血功能障碍、口服抗凝药或除阿司匹林以外的抗血小板药。研究的当日晨药物治疗保留。两项研究方案均经伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。有创血流动力学测试：所有有创血流动力学测量值均在仰卧位下进行记录。颈内静脉穿刺置入右心导管（8-F鞘和7F肺动脉导管）、桡动脉穿刺置管（5F鞘）监测中心血流动力学、动脉压和血气分析。在HF-1组，用间接Fick法测得CO。每15分钟记录一次血流动力学，在SNB后30分钟观察峰值效应。在HF-2组，通过逐渐呼吸测得氧耗，然后用直接Fick法（VO2÷AVO2-diff）测得CO。患者取仰卧位进行血流动力学记录，双脚踏入测力器踏板上下运动至20W峰值后恢复2分钟。在数十秒的周期内做多个呼吸循环，以呼吸周期末的平均值为心内压。用盲法评估压力轨迹。在原出版物中可见所有运动方案和血流动力学测试数据。试验干预：在两项研究中，测定基线血流动力学后进行SNB。所有患者的SNB均由接受了接入疼痛医学专科培训的麻醉医师在透视引导下完成。穿刺时使用22G脊麻针，引导至T12/L1水平的胸腰椎椎体前外侧缘。当针尖达到最终位置，注入碘造影剂和混有1:肾上腺素的1.5%利多卡因，确认针尖在血管外。在HF-1组使用1%利多卡因15ml（预期作用时间小于90分钟）；在HF-2组中使用0.5%罗哌卡因12ml（预期作用时间小于24小时）。除SNB操作期间为俯卧位外，在其余整个研究过程中患者保持仰卧位。压力血容量评估：如上述，总血容量（TBV）可从功能上分为UBV和SBV：TBV=UBV+SBV。直接对UBV和SBV进行测量需要复杂的试验准备和策略，不容易适用于人类，尤其是不适用于对运动生理学的研究。因此，我们使用了一种既往描述基于广泛使用心血管系统模型建立的模拟方法来评估SBV。简而言之，体循环和肺循环用一系列电阻和电容表示，心腔用单独时变倒电容表示（SupplementalFigure1）。控制该模型的非线性时变微分方程用数值积分求解。为了估算SBV，我们需要将给定条件下患者的心率、CO、CVP、PCWP、收缩压与舒张压、肺动脉压和左室射血分数代入模型。除了心率，其余8变量各代表一个测量参数，需在每位患者的基础上与模型输出匹配。这是通过自定义开发的拟合算法完成的，该算法对多维模型参数空间进行无偏搜素，调整参数模型值，以优化模型预测和心血管变量测量值的拟合。优化模型参数值包括右心室和左心室的收缩末期弹量、舒张期刚度常数、全身及肺动脉顺应性与特征阻抗，也包括SBV。对于一个给定的患者，假设在静息状态和运动状态下心室刚度常数不变。另外既往研究也表明，静脉顺应性不受交感张力及静脉输注外源性儿茶酚胺类药物的影响，在静息状态和运动状态下也保持不变，因此SBV的变化是静脉压力-容积转化关系的结果，与其斜率变化无关。由于此方法测得的SBV不是直接测量结果，因此将其定为eSBV。该参数拟合算法已在以往的研究中使用。该方法的一个关键特征是非线性静脉顺应曲线被整合入模型，以解释在试验中心衰患者运动状态下高静脉压力的非线性特征。考虑到患者的体型差异，所有的eSBV值用“min/70kg体重”表示。统计学分析：根据数据基础分部情况，连续变量用均值±标准差、中位数（25和75百分位数）、最小值和最大值表示。在SNB后对变量进行一次配对t检验。通过模拟方法调整每个SNB后与SNB前测量值的多重成对比较，使用具有复合对称方差结构的重复测量模型评估运动后eSBV与SNB之前的改变。每个模型包括测试、SNB前测试值、时间（SNB前或SNB后）和逐时测试交互。统计学分析由Duke大学生物统计和生物信息学部门（Durham,NorthCarolina）使用SAS9.4（SAS,Institute,Inc.,Cary,NorthCarolina）完成。P＜0.05为具有统计学意义。结果：eSBV.所有入组HF-1研究组的患者均进行了eSBV分析。15例入组HF-2研究组的患者中有14例进行了eSBV分析。1例HF-2组的患者运动时未测量CVP，因此未行eSBV分析。多数为缺血性心肌病和高负荷共病的男性患者。左室射血分数的平均值为18%（15~45%）（Table1）。在原文献中有对静息状态和运动状态时血流动力学对SNB反应的详细记录，详见Table2和Table3。一般而言，静息和运动状态下CVP、肺动脉压、PCWP和动脉压降低以及CO升高与SNB相关。在HF-2组研究中，对稳定HFrEF的门诊患者而言，全身血管阻力（SVR）下降也与SNB相关。我们证实，用来估算SBV的非线性血管顺应性模型优化方法准确地拟合了CVP、PCWP和CO（SupplementalFigure2）；这上参数是确定SBV的关键，将在讨论部分详细介绍。在失代偿HFrEF的住院患者中，平均eSBV是±min/70kg。SNB后30分钟（SNB血流动力学影响峰值），eSBV下降至±min/70kg（p=0.）（Centralillustration）。平均减少±min/70kg。在可活动的HFrEF患者中，平均eSBV是±min/70kg，比HF-1研究组的失代偿患者下降了±min/70kg（p=0.）。这些可活动的HFrEF患者抬腿运动后，eSBV增加了±min/70kg，达到了±min/70kg（p=0.）。当他们处于运动峰值时，eSBV增加了±min/70kg，达到了±min/70kg（p＜0.）。在SNB之后，静息状态下的eSBV减少了±min/70kg（p＜0.）。在抬腿时，eSBV增加了±min/70kg（p=0.）。在峰值运动状态，eSBV增加了±min/70kg，达到了±min/70kg（p＜0.）。尽管在所有情况下，eSBV的绝对值在SNB之后都出现了下降，运动引起的eSBV绝对值增加在SNB前后没有显著性差异（p=0.）。（Figure1）。为了帮助明确HF-2研究组患者运动状态下SNB导致的充盈压力下降和CO增加中eSBV和SVR降低的相对贡献，我们通过患者达到20W运动状态时的平均血流动力学曲线模拟了这两个参数连续变化的影响（详见Table3）。如补充图2（SupplementalFigure2）所示，SVR的降低增加了CO，但对充盈压、动脉压和肺动脉压无明显影响。与之相反的，eSBV减少对CO的影响很少，但却是双心室充盈压力的减少的主要因素。讨论：本研究有以下重要发现：1.与可活动的慢性心衰患者相比，失代偿期的HFrEF患者有更高的eSBV。2.SNB可引起eSBV快速减少，在失代偿期HFrEF患者中减少约min/70kg，在可活动的患者中减少约min/70kg。3.在可活动的慢性HFrEF患者中，SNB所致的eSBV下降在整个运动过程中持续存在，但在开始休息时对eSBV的改变无影响。内脏血管容量减少被认为是运动耐量下降和心脏失代偿加重的原因。目前，内脏血管容量下降已在心衰的临床前模型和心衰患者中得到了证实。在人体中的证据仅限于上世纪五十年代的一份报导，12例患者在TBV过量的情况下表现出内脏血容量减少。心衰患者通常有正常的静息血流动力学状态，但运动后的血流动力学反应异常，表现为充盈压力迅速显著升高。内脏血容量向中心动静脉重新分布会导致心衰患者右心和左心压力快速升高，这可能会因心包的束缚而进一步加重。这可能是有效循环血容量增加的结果，而不仅是通常所说的舒张功能障碍的迹象。内脏神经通过交感神经纤维分布至腹腔，调节内脏血管张力。内脏神经的激活使血容量进入中央循环，而SNB的结果是血管舒张和血液重分布至内脏血管。我们的研究支持心血管生理学的几个关键概念。首选，我们为慢性HFrEF中的高SBV提供了支持性证据，在畸形HFrEF中更是如此。Magder和DeVarennes利用有创方法测定无心衰患者的SBV，5例无心衰的体外循环患者得的的平均SBV为±ml，相当于占预估总血容量的约30%。在Mass等人的一项独立研究中，15例气管插管患者通过一系列的屏气、液体输注及回抽、手臂的止流等操作，测定CO、动静脉压力。SBV为±ml，约占预估TBV的28.5%。然而由于其有创性，这些方法不太可能被广泛应用于心衰患者静脉系统的研究。本研究所使用的方法给予一个已验证的心血管模拟模型，易用于科学调查。其次，我们的研究证实，SNB降低了eSBV，这可能是降低静息和运动状态下心脏充盈压力的主要作用机制。尤其是对于可活动的患者，SNB也降低了SVR（不包括肺血管阻力），这可能有助于观察到SNB对血流动力学的益处。在SBV升高的心衰临床前期模型中，药物性血管舒张可降低其SBV。内脏血管舒张不仅使整体eSBV下降，还导致血液从肺循环向内脏血管床重新分布。这些作用在静脉舒张剂中最为明显，如硝酸甘油（可使UBV增加约30%）。以影响动脉张力为主的药物对静脉容量影响最小，在降低心脏充盈压方面效果最低。动静脉联合扩张剂对SBV的影响和降低心脏充盈压的作用介于二者之间，如血管紧张素转换酶抑制剂（使UBV增加约11%）。如上述所强调的，SBV是通过一个可以拟合每个患者血流动力学状态的综合心血管模型进行参数优化算法获得的。采用这种方法是因为无法直接在患者中测量SBV和UBV，尤其是在运动时。即使是在具有高侵入性仪器的临床前研究中，也只可能测量SBV在生理和药理学干预下的变化而不是绝对值。最近，Uemura等人导出并验证了一个简单的解析公式：SBV=T·CO+Cs·CVP+Cp·PCWP。T是由整个血管系统阻力和顺应性决定的特征血管时间常数。Cs和Cp分别为全身血管顺应性和和肺血管顺应性。T/Cs和T/Co为全身和肺静脉回流时的阻力。SBV/T是最大静脉回流。虽然计算简单，该方法却有一个重要的局限性：无法解释对心衰患者在CVP和PCWP高值时血管压力-容积曲线的非线性做出解释，尤其是在运动期间。因此，该方程会导致eSBV值过高。然而，这个方程为一个简单有力的概念提供了理论基础：双心充盈压、CO和SBV之间存在密切联系。因此，必须确认参数拟合算法能够准确预测CVP、PCWP和CO（SupplementalFigure3）。虽然还需要进一步的研究来验证这一方法，但目前还没有其它方法来评估患者的SBV。研究的局限性：HF-1和HF-2研究组均使用短效SNB，无法对长效SNB对长期SBV和血流动力学潜在影响作出解释。研究还受到样本量及非盲的设计限制。然而，用盲法评估得到的血流动力学值和结果在患者间和两项SNB研究间是一致的。结论：在进一步分析后我们发现，对失代偿期和可活动HFrEF患者而言，SNB可使这两种临床情况下的eSBV均降低。eSBV的下降在整个运动过程中持续存在。今后的研究将