硝酸酯类是心血管常用药物，广泛应用于冠心病、心力衰竭、高血压等疾病的治疗，但硝酸酯类的临床应用仍存在一些不规范或易被忽视的方面，限制了其疗效的充分发挥，甚至导致不良事件的发生。本文总结了硝酸酯类药物的“三大应用”及“六项注意”。
硝酸酯类的药理学特性
硝酸酯类药物通过提供外源性一氧化氮（NO）分子而起到扩张静脉、小动脉、冠状动脉的作用，是非内皮依赖性的血管扩张剂，无论对于正常血管还是内皮已损害的血管（动脉粥样硬化性）均可起到扩张作用。还可通过促进合成前列环素（PGI2）、抑制血栓素A2（TXA2）、增加血小板内环磷酸鸟苷（cGMP）浓度从而起到抗血小板聚集、抗栓作用。此外，可通过抑制血管平滑肌增殖、延缓心室肥厚及心室腔扩张而改善心室重构。
临床常用硝酸酯类药物的分类：
硝酸甘油（NTG）；
二硝酸异山梨酯（ISDN，如消心痛、异舒吉等）
单硝酸异山梨酯（ISMN，如依姆多、鲁南欣康、异乐定等）；
戊四硝酯（已很少应用）。
常见硝酸酯类药物的药代动力学特性见表1。
需要注意的是，并非所有的硝酸酯类均适合静脉制剂，ISMN静脉应用后，起效、达峰、达到稳态的血药浓度时间均明显延迟于静脉应用NTG、ISDN以及同等剂量的口服制剂，且其半衰期长，存在药物蓄积风险，为临床治疗带来极大的不确定性，因此指南中已建议摒弃ISMN静脉应用。NTG需要丙二醇、乙醇等有机溶剂作为助溶剂才可以制成针剂溶液，使用过程中需注意助溶剂可能与其他药物产生相互作用。ISDN（异舒吉）无助溶剂，是等张水溶性溶液，对血管壁刺激小，无需稀释可直接给药。
“三大应用”：
硝酸酯类药物的“三大应用”分别是：冠心病、心力衰竭、高血压
1.冠心病：
在稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、冠状动脉痉挛、无痛性心肌缺血、急性心肌梗死中均可使用。
对无禁忌的进行性缺血患者，可立即舌下含服1片硝酸甘油，之后可每隔5分钟追加给药，最多3次，同时评估静脉应用NTG的必要性。
对缺血持续存在、合并高血压或肺水肿的患者建议静脉滴注NTG，起始剂量为5～10μg/min，每3-5分钟递增一次剂量，5～20μg/min/次，剂量上限一般不超过μg/min。剂量的调整主要依据：1.患者缺血症状/体征改善与否，2.是否达到血压效应。若患者的缺血症状或体征减轻，毋需为达到血压效应而继续增加剂量。倘若缺血症状或体征没有减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应。既往血压正常者，NTG递增剂量时不应将收缩压（SBP）降至＜mmHg，基础为高血压者，平均动脉压（MBP）的下降不应超过25%。需要强调的是，连续静脉滴注NTG24小时，即可产生耐药，若患者临床缺血症状或体征已消失，应避免再持续使用静脉NTG，应逐步减量，直至停用静脉制剂，并向非耐药剂型的口服药过度。
对于急性缺血者，也可静推异舒吉1mg，每3分钟1次，如血压下降，下一次剂量可于5分钟后合适情况下给予，直至疼痛缓解或平均动脉压下降5～20%或收缩压不低于mmHg，之后可给予异舒吉静脉滴注维持，常用剂量为1.25～5mg/h。静脉应用时头痛、心率增快副作用似乎轻于硝酸甘油。
长期应用口服硝酸酯类者，应避免骤然停用，防止出现反跳性冠状动脉痉挛，使心肌缺血恶化，造成严重后果。
2.心力衰竭：
（1）慢性心力衰竭：硝酸酯类可显著扩张静脉、轻度降低动脉血管阻力，减轻心脏前、后负荷，因此可用于在利尿剂、β受体阻滞剂和ACEI或ARB等标准治疗的基础上，仍存在明显的充血性症状的慢性心力衰竭患者。常用中、长效口服制剂，对收缩性心力衰竭或舒张性心力衰竭均有效。部分研究表明其还有抑制心肌和血管增殖，遏制左心室重塑的作用。
（2）急性心力衰竭：常用静脉制剂，通过扩张容量血管，降低心脏前负荷而迅速减轻肺充血，尤其适用于合并高血压、冠脉缺血和重度二尖瓣关闭不全的急性心力衰竭。由于急性心力衰竭时往往存在“NTG抵抗现象”，硝酸酯类的用量较常规用量大。
有文献报道，急性心肌梗塞引起心源性休克时，可用NTG5～10mg+10%葡萄糖液10mlIV，注射时间5～10min，可重复1次，继以维持静点。急性肺水肿时，ISDN3mgIV，每5min一次，症状缓解后继以1～10mg/h静点，最大量20mg/h。ISDN3mgIV，每5min一次+少量速尿”较“速尿80mgiv，每5min一次+ISDN1～6mg/h静点安全有效。
3.高血压：
硝酸酯类主要用于高血压危象和围术期控制性降压，尤其适合合并心肌缺血、心力衰竭的高血压患者，因此常用静脉NTG。常用剂量从5μg/min起始，用药过程中持续严密监测血压，切忌使血压急剧过度下降，应根据血压变化，逐渐递增剂量，推荐的剂量范围为5～μg/min。
“六项注意”
1.应用硝酸酯类需注意头痛副作用：
发生率约20-30%，是导致硝酸酯类停药的首要原因。主要原因是硝酸酯类药物通过释放一氧化氮（NO），使得脑血管舒张，从而引起搏动性头痛。
处理：根据头痛程度，如果患者能够耐受，大部分服药1～2周后头痛可自行缓解。如果头痛难以忍受，立即停药或逐渐减量直至停药，也可加用对症止痛药起到过渡作用。
预防：头痛的发生与硝酸酯类的应用呈时间和剂量依赖性预防头痛，可从小剂量（减半甚至更小剂量）开始逐渐增加，直到达到最佳疗效而无明显不良反应。
2.应用硝酸酯类需注意其耐药性：
硝酸酯类的耐药性是指连续使用硝酸酯后其药理学作用迅速减弱乃至消失的现象。主要通过“偏心给药法”减少耐药性的发生。所谓偏心给药就是在每天最后一次给药到次日第一次给药的时间间隔要相对比较长，留出充分的空白时间（多在8小时以上）,频繁在夜间或凌晨发作的患者，可于睡前或凌晨服用一次硝酸酯类药物，白天则留出相应空白期。不同患者不同时期对硝酸甘油敏感性不同，口服中长效硝酸酯者，如心绞痛发作时含化硝酸甘油有效，即可考虑增加硝酸酯剂量。
3.应用硝酸酯类需注意其在治疗疾病中的地位：
硝酸酯类药物主要用于改善缺血、心衰症状，尚无改善心血管疾病预后的证据。在应用硝酸酯类药物的同时，应尽可能加用可明确改善患者预后的β受体阻滞剂和/或ACEI。当出现血压降低等情况，限制上述药物的合用时，应减小、必要时停用硝酸酯，为β受体阻滞剂或ACEI的使用提供空间。
4.应用硝酸酯类需注意其禁忌症：
硝酸酯禁用于以下情况：
SBP＜90mmHg或发病后血压较基线水平下降幅度超过30mmHg以上者；
在容量不足或急性下壁合并右室梗死者亦不宜使用
梗阻型肥厚型心肌病、重度主动脉瓣狭窄的患者
硝酸酯慎用于心包填塞或缩窄性心包炎和重度二尖瓣狭窄的患者，因其扩张容量血管床，减少回心血量，使已经下降的舒张期灌注压进一步降低，导致心输出量更加低下
禁止与磷酸二酯酶抑制剂（如西地那非）合用
硝酸酯类药物可引起颅内压升高，降低脑组织灌注压，出血性或缺血性卒中伴高血压患者慎用
青光眼慎用
5.注意与硝普钠的区别：
硝酸酯类药物与硝普钠作为血管扩张剂均为控制急性左心衰的首选药物之一。
但不建议硝普钠用于冠心病所致心衰。硝普钠因扩张微动脉作用易导致冠脉“窃血”现象，而硝酸酯类药物在临床常用剂量范围内无冠脉“窃血”现象发生；
此外硝普钠还可产生羟自由基及过氧亚硝酸根而致脂质过氧化，出现细胞水平的毒性作用；肝肾功能不全患者由于硝普钠代谢及清除受到影响，易致氰化物蓄积，所以硝普钠不宜用于肝肾功能不全的患者。
由于硝普钠良好的扩张动脉及静脉作用，降压作用明确，可用于高血压伴急性左心衰的患者。硝酸酯类药物主要用于冠心病合并心衰的患者。
6.心绞痛发作时应用硝酸甘油片的注意事项：
心绞痛发作时，应用硝酸甘油片可迅速患者症状，但应注意：
①应采用舌下含化的方式；
②舌下含化1片硝酸甘油后，若3～5分钟胸痛无缓解，可立即追加1片，若连续3片无效，应立即就诊，防止可能发生的急性心肌梗死；
③硝酸甘油药片应保存在原有药瓶或密封、干燥、不透光的容器中随身携带，使用时应注意有效期，每3个月更新换药一次；
④含化硝酸甘油时常有舌尖烧灼感，若无烧灼感，应注意药物失效可能。
本文作者：医院医院心内六李亚彭
本文来源：心血管一线
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