免疫检查点抑制剂（ICIs）目前被越来越广泛地应用于多种癌症的治疗，ICIs相关心肌炎是一种新型临床综合征，死亡率约50%[1]。心肌炎有可能与任何调节免疫系统的治疗有关。类似急性细胞排斥反应（ACR），其病理特征表现为淋巴细胞浸润。
然而，ICIs相关心肌炎绝大多数发生在临床应用时，而不是在ICIs药物获批前的关键试验中。由于其发生率相对较低，又没有标准的终点定义，在ICIs药物的临床试验中鉴别心肌炎很有挑战性。一嘉医课今天分享一篇发表于《循环》（Circulation）的文章[2]，是美国心脏学会（AHA）写给临床医生或临床试验研究人员的白皮书，希望通过几个流程图，说清楚在肿瘤免疫治疗相关的临床试验和实践中如何准确判断治疗心血管并发症。
ICIs相关心肌炎诊断路径
总原则
图1为接受ICIs治疗的患者诊断心肌炎的路径
当患者出现急性心脏疾病且没有其他的原发性疾病（如急性冠状动脉综合征、外伤等）时，可诊断心肌炎。因此，在诊断为心肌炎前应分级评估其他病因。同时，即使不符合心肌炎的正式定义，也应确定心肌功能障碍和心肌损伤的证据，因为这些结果可能代表亚急性形式的心肌炎。
因此，应准确认识和高度警惕心肌炎。除了根据临床症状判定，还应考虑临床病理分类的特征。此外，由于与ICIs相关的心肌炎可在给药后不久发生，一旦考虑某项/些症状与心肌炎相关时，应考虑药物暴露后出现症状的时间。
临床症状
与心肌炎相关的临床症状，包括心悸、胸痛、急性或慢性心力衰竭，以及心包炎和心包积液。此外，心肌炎可表现为惰性形式，伴有轻度的心室功能障碍。在临床试验中，如果患者表现出的症状可被完全归因于另一种非心肌炎诊断的，那么该患者将不被计入ICIs相关心肌炎不良反应数据中。
鉴别诊断
怀疑ICIs相关心脏毒性时需进行充分的鉴别诊断，注意排除其他病因导致的心脏损害，出现新的或扩大的心包积液应引起对免疫相关性心肌炎的怀疑，但不是独立于其他发现的诊断，同时与病毒性心肌炎不同的是，心肌炎的症状表现为无阻塞性冠状动脉疾病（CAD）或其他心力衰竭原因。心肌炎常伴有心肌损伤和应激性血清生物标志物升高，但非特异性。肌钙蛋白相比脑钠肽（BNP）更被临床专家接受，而BNP会受肿瘤影响。最后，如果患者有心脏症状同时伴有其他irAE，那就确诊为免疫性心肌炎的概率就很高。
总的来说，总结来看，具体判断标准如下表。
诊断ICIs相关心肌炎的依据与参考标准
生物标志物
对于心脏生物标志物，实验室应报告一个参考上限（URL）。肌钙蛋白是首选的生物标志物，特别是在伴随心肌炎可能导致CK、CK亚型甚至肌钙蛋白T显著升高的情况下——此时，肌钙蛋白I是治疗心肌损伤的特效药。如果无法获得进行试验的多个实验室的第99百分位数URL，则应使用本实验室的心肌坏死URL。实验室也可以报告第99百分位URL和心肌梗死的判定极限，在药物的实际使用中，实验室设定的参考范围应优于生产厂家在使用说明中列出的参考范围。
一般来说，心肌肌钙蛋白是判断心肌炎的首选标志物。如果无法测定肌钙蛋白，则应使用CK-MB，如果CK-MB和肌钙蛋白都无法测，则可使用总CK。
心电图变化
心电图（ECG）变化可用于帮助确诊。ECG变化应是动态的（从基线开始变化），时间范围应与心肌炎综合征临床症状出现时一致。可能导致ECG变化的包括心律失常，ST-T波异常，PR段改变，或新的心律失常（如新的心脏传导阻滞或异位）。
患者还可能出现一系列心律失常，包括房性心动过速、室性早搏和室性心动过速。在一些临床试验中，慢性心律失常和心脏传导阻滞也被描述为感染性（如莱姆病）和免疫介导性心肌炎（immune-mediatedmyocarditis）。
影像学诊断
影像学评估心功能首选超声心动图。通常用于有急性或亚急性症状的患者。其表现可能包括左心室弥漫性收缩功能、节段性室壁运动异常和心室球形改变。
急性发作的患者一般心脏大小正常；不良重构和扩张通常是一个较慢性的过程。室壁增厚，心包病变，心包积液和劳损异常在急性期也有报告。
超声心动图对心肌炎没有特异性，对收缩功能相对保留的病例缺乏敏感性。
心脏磁共振成像（CMR）是诊断心肌炎的首选成像方式，与超声心动图相比有几个明显的优势。CMR的主要优点是组织表征技术，可以很好的判定心肌损伤。CMR的综合检查结果被称为急性心肌炎的LakeLouise诊断标准。自这些标准发布以来，定量组织表征技术的使用取得了重大进展，如T1和T2映射和计算细胞外体积分数。
在判断疑似心肌炎病例时，还可考虑其它成像方式。在某些病例中，核医学方法包括放射性核素脑室造影，可证实左室收缩功能障碍。在某些情况下，使用传统脱氧葡萄糖的正电子发射断层扫描（PET）可以提供支持炎症的数据，特别是在不适合CMR或CMR结果不明确的患者中。对于心脏炎症，恰当地使用脱氧葡萄糖-PET（18小时无碳水化合物禁食）以避免假阳性结果是至关重要的。目前的研究正在评估新的炎症示踪剂。
心内膜心肌活检和尸检的作用
心内膜活检是ICIs相关心肌炎诊断的金标准，但由于其有创性、风险性及活检范围局限性等缺点，目前仍未常规普及，是否行活检需由心内科医生、肿瘤科医生、患者及家属等共同讨论，综合考虑病情及预后、活检相关获益与风险（如心肌穿孔、心律失常、心包填塞等）后决定。
理论上，应对由ICIs治疗所致心血管并发症死亡的患者应该进行尸体检查。其病理结果的判定，相关数据的积累，对肿瘤科医生和心血管科医生都有较大帮助。根据我们的经验，死于进展性转移疾病或其他并发症的无症状患者确实一般有较轻程度的心肌炎。
图2肿瘤试验中心血管事件的确定范围。在确定心肌炎之前，心脏相关不良事件应以排除缺血的分级方式来判定。推荐在遇到相似症状时，同时考虑心衰和心律失常。对不符合上述心肌炎正式定义但有心功能改变或心肌损伤证据的事件进行分类可能是有用的。我们建议进行以下分类：·新的心室收缩功能障碍（无缺血或心肌炎的证据）；·新的影像学证据（如心电图，CMR，心室造影，多门控采集放射性核素血管造影）显示左或右心室收缩功能不符合上述心脏缺血事件或心肌炎的定义。功能障碍应被定义为，例如，射血分数50%，与基线相比变化≥10%。在可能的情况下，病例将细分如下，并将包括慢性分类（急性一过性，急性持续性，慢性，未知）：1.疑似应激性心肌病（包括Takotsubo心肌病综合征）2.疑似败血症相关的心功能障碍，或其他儿茶酚介导综合征3.怀疑直接心脏毒性（如化疗、酒精）4.怀疑为遗传性心肌病（如:心律失常性右室心肌病，家族性心肌病）5.怀疑是快速心律失常引起的心肌病6.怀疑高血压性心肌病7.其他/特发性心肌病·无法详细说明的心肌损伤生化证据：生物标志物升高，表明心肌损伤，无（任何类别）心肌炎、缺血或创伤的证据，且左、右心室收缩功能正常。在评估肿瘤免疫疗法（如ICIs）与心肌炎的因果关系时应考虑几个因素。包括：
1、事件的时间进程；
2、与试验药物接触的时间，（基于试验药物的作用机制）用药的一致性或合理性；
3、在缺乏另一种可能的情况下（例如不良事件可能由另一个干预药物），中止治疗后的反应和重新启用后的相关诊断测试结果。
基于上述因素，研究员可以确定不良事件是否有与药物接触相关的合理性。在缺乏因果关系证据的情况下，心血管不良事件通常被评估为与治疗暴露无关。因果关系评估的具体指导应针对每个研究项目，并根据法规指导。
总结
随着肿瘤新疗法的迅速发展，科研人员和临床医生也越来越多地认识到潜在的新的心脏毒性，包括一系列不良反应，如高血压、心律失常、血栓并发症、加速动脉粥样硬化和免疫介导心肌炎。了解这些疗法的风险是复杂的，因为心血管并发症的患病率很高。
在特定疗法临床试验过程中的心血管事件，长久以来没有得到充分和准确的报告——由于缺少特定判断心血管并发症的标准。今天通过本文，希望对相关人员有所帮助，并指导我们更好的将肿瘤新疗法应用于有基础疾病的患者。
参考文献：
[1]