李京波心力衰竭的非药物治疗 - 心力衰竭

TUhjnbcbe - 2021/4/15 20:27:00

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心肌细胞中未开发的激酶可能是治疗心力衰竭的一个很好的靶点，这是一种仅由现有疗法递增延迟的疾病。一项研究，衰竭的人类心脏显示出这种激酶的数量减少，而临床前实验表明，在一个缺乏激酶的小鼠模型中恢复这种激酶的数量可以挽救动物免于心力衰竭。心力衰竭，特别是在心脏病发作后的数月或数年内，是世界范围内一种普遍的、昂贵的和日益增长的发病率和死亡率的原因。虽然几百种蛋白激酶已经在衰竭的人类心脏的心肌细胞中被鉴定出来，但研究至今忽略了大多数高表达的心脏激酶，包括hipk2。研究发现hipk2是一种新的心力衰竭进展的调节因子，像hipk2这样的调节激酶是能够将信号从细胞表面通过一系列激酶传递到细胞核的酶，在细胞核中信号改变了染色体上基因的表达。为了确定hipk2是一个很好的研究候选，研究人员采用了生物信息学的方法。他们首先确定了在失败的小鼠心脏中差异表达的基因，然后使用三种不同的算法来假设转录因子对这些表达变化负责。最后，他们将这些转录因子与潜在的上游激酶调节因子联系起来。在这些候选者中，发现了一种潜在的心力衰竭调节剂——hipk2，一种在心脏生物学中的作用以前从未被研究过的激酶。为了确定hipk2在心力衰竭中的作用，我们检测了终末期缺血性心肌病患者心脏组织中hipk2的表达。与正常人相比，衰竭心脏中HIPK2的表达显著降低。

这为深入研究奠定了基础。

在小鼠模型和大鼠心肌细胞的实验中发现，心肌细胞hipk2的缺失导致心脏功能随着年龄的增长而逐渐恶化幼鼠心脏功能正常。在分子水平上，研究人员发现hipk2缺乏导致心肌细胞程序性死亡或凋亡的增加在机制上，HIPK2缺乏和凋亡信号通过减少ERK1/2激酶磷酸化起作用。在衰竭的心脏中，hipk2的心脏特异性恢复可能是减缓疾病进展的一种方法。

研究人员用心肌细胞敲除的hipk2制造小鼠。在2个月大时，那些缺乏心肌hipk2的基因敲除小鼠的心脏功能与对照组相同。然而，在3个月时，他们表现出显著的心功能降低，射血分数降低，部分缩短，并且心衰标志物nppa和nppb也显著升高。与对照组相比，基因敲除的小鼠没有表现出纤维化或钙处理的变化。在8个月龄时，敲除小鼠的心力衰竭更严重，心脏出现重塑和增大。

研究人员还研究了杂合子小鼠，其中一个hipk2基因在心肌细胞中被删除，一个保持完整在3个月时，这些单倍体小鼠的心脏功能与对照组相当，但到6个月时，其心脏功能显著降低，小鼠左心室扩张，心肌壁变薄。因此，这些发现表明心肌细胞hipk2表达水平与心功能之间存在直接的剂量依赖关系。

研究人员发现，杂合子小鼠心脏中ERK1/2激酶的磷酸化显著降低，表明hipk2通过ERK信号传导起作用。

在新生大鼠心室肌细胞的实验中，hipk2的敲除显著降低ERK1和ERK2磷酸化；相反，hipk2的过度表达导致ERK1/2磷酸化显著升高此外，这种过度表达依赖于hipk2保留完整的激酶结构域。

众所周知，ERK信号转导可保护心脏免受应激诱导的细胞凋亡的影响，而细胞凋亡是心脏重塑和心力衰竭的重要驱动因素hipk2也被认为是细胞凋亡的关键调节因子。因此，Lal和他的同事寻找HIPK2基因敲除小鼠的细胞凋亡他们发现心肌中促凋亡分子BAX显著升高，组织学显示心肌组织TUNEL阳性核明显升高，这是细胞凋亡的标志。为了验证hipk2基因敲除心脏erk信号受损是导致心功能不全的主要原因的假设，研究人员进行了一项抢救性实验。他们利用基因疗法将激酶mek1的过度表达加到敲除的心肌细胞中。已知MEK1在激酶信号级联中作用于ERK上游这不仅恢复了敲除小鼠的erk磷酸化，而且显著提高了小鼠心脏的射血分数和缩短分数，减少了敲除心肌细胞的凋亡。

来源：YuanjunGuoetal,CardiomyocyteHIPK2MaintainsBasalCardiac

FunctionviaERKSignaling,Circulation().

《血管与腔内血管外科杂志》

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TUhjnbcbe - 2021/4/15 20:27:00

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上海心律失常论坛暨“植入装置的基础理论与临床应用”、“心力衰竭的临床与转化研究进展”国家级学习班期间。来自上海交通医院的李京波教授带来心力衰竭（简称“心衰”）非药物治疗的精彩讲座。

李京波教授表示，心衰是一种临床症候群，是各种心脏病的严重阶段。我国心衰患病率为0.9％，约有万患者。据我国50家医院住院病例调查显示，心衰住院率占同期心血管病的20％，心衰死亡率占40％。心衰除常规的药物治疗外，还有非药物治疗，包括心脏再同步化治疗（CRT）、植入性心脏复律除颤器（ICD）、呼吸机正压通气、肾脏替代治疗、循环辅助装置以及心脏移植。李京波教授在讲座中，主要针对心衰的非药物治疗展开了详细介绍。

心衰的再同步治疗

对于慢性心衰存在心室传导异常的患者，进行电起搏治疗，使心脏的除极更接近正常的生理状况，产生有益的血流动力学效应，达到临床治疗的目的。对于正常窦性心律的患者，心房双室起搏方式，称为心房同步双室起搏或心脏再同步治疗；对于房颤患者，则采用单纯的双心室起搏方式，称为心室再同步治疗。

植入性心脏复律除颤器

在美国，所有心脏原因引起的死亡中，心脏猝死大约占63％。即使是发达国家，心脏猝死也是最常见的死亡原因之一。另外，对于轻度到重度心衰患者，最常见的死亡原因也是心脏猝死。遗憾的是，发生心脏猝死的患者只有2％～15％医院救治，而其中50％在除颤治疗前已死亡，且复发率高。所以，及时除颤是预防心脏猝死的唯一也是最有效的方法，植入ICD就是一项很重要的防治措施。

呼吸机正压通气

呼吸机正压通气包括：无创通气，气管插管和有创通气。

无创通气可以缓解呼吸困难以及改善某些生理参数（如氧饱和度），常作为肺水肿和严重呼吸窘迫患者或药物治疗无效患者的辅助治疗，以缓解症状。禁忌证包括低血压（SBP＜85mmHg）、呕吐、气胸以及意识障碍。

气管插管和有创通气，主要适应证为呼吸衰竭导致低氧血症、高碳酸血症和酸中毒。体力耗竭、意识障碍且不能维持气道通畅是气管插管和有创通气的其他原因。

肾脏替代治疗

血液超滤，适用于对利尿剂反应不佳的顽固性充血性心衰患者，可促进排钠，减轻容量负荷以减轻症状，与静脉应用利尿剂相比，可缩短住院时间。

循环辅助装置

循环辅助装置包括：主动脉内气囊反搏（IABP）、体外膜肺氧合（ECMO）以及心室辅助装置（VAD）。主要用于功能恢复前的辅助支持治疗、心脏移植前的过渡治疗以及无心脏移植适应证患者的终点治疗。

IABP：心脏舒张前一瞬（主动脉瓣关闭时），球囊充气，增加舒张期冠脉灌注压力，增加心肌供氧。心脏收缩前一瞬（主动脉瓣开放前），球囊放气，降低主动脉内舒张末压，减少左心室做功，降低后负荷，减少心肌耗氧。

ECMO：类似于心脏外科手术时的体外循环，可提供充分的心肺支持，包括血流动力学支持及静脉氧合。主要用于短期心肺支持，对于不能中断心肺支持的心衰患者可作为心脏移植或VAD的过渡治疗。需要全身肝素化，早期最常见出血症状。

LVADs（左室辅助装置）：可能最终成为心脏移植最常用的替代治疗方式，生存期可达2～3年。但存在出血、血栓栓塞、感染、装置故障、费用高、植入技术要求高等缺点。

心脏移植

心脏移植是终末期心衰的一种治疗手段，虽无对照试验，但公认只要入选标准合适，与传统治疗相比，可显著提高生存率、活动耐量以及生活质量。心脏移植受限于心脏供体的短缺，同时效果的有限性和长期免疫治疗的并发症也是较大挑战。

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