提示：年3月1日起，全国各地开始执行《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（年）》
1、导读
正年轻的你可能不知道你已经是2型糖尿病前期患者（35-55%概率），40+岁的你或是你父母、老一辈亲人，可能已经成为糖尿病患者（11.2+%概率）。肥胖者、50+岁男性、绝经女性（45+岁）成为糖尿病患者的概率更高甚至翻倍。2型糖尿病患者的血糖异常增高，这不可怕，可怕的是自己/患者没有发现自己是糖尿病患者，或不重视（不在乎）预防和治疗，很快出现各种糖尿病并发症，抗病（如新冠病毒感染）能力减弱，导致生活质量严重下降，提前数年到数十年告别人世（温水煮青蛙!）（图1，疾病/存活阶段示意图）。
图1、糖尿病发生进展时间（年）轴（示意图）
上图中红色区示意的中重度糖尿病患者最可能患有的并发症是心血管疾病和糖尿病肾病。有30-50%的糖尿病患者有合并心血管疾病和/或慢性肾病。其中心血管疾病是糖尿病患者致死的最主要原因，慢性肾病亦导致~10%的糖尿病患者病死亡。此外，~60%的糖尿病患超重（肥胖）。多年未有有效的治疗药物。
好药来了！而且进医保了！
中国糖尿病学会（ChineseDiabetesSociety，CDS）于年11月颁布《中国2型糖尿病防治指南（版）》，首次推荐两类特效药：SGLT2i和GLP-1RA治疗具有合并心血管疾病（ASCVD/或有高危因素，心衰）和慢性肾脏疾病（CKD）的糖尿病患者。
本文简介新指南诊断标准和诊治路径，专项介绍“神药”SGLT2i和GLP-1RA。文中专门列表详细汇总这两类药物上市品种、治疗适应症、获批状态、是否在医保目录等信息，方便读者查询、存档，这些信息多分散在不同文献、产品介绍等资料中。希望注重健康的朋友/读者、糖尿病患者及亲人朋友未病时坚持预防、患病后积极治疗，保护好健康；医药同仁用好、做出好药。
2、糖尿病类型
糖尿病（Diabetesmellitus，简称diabetes）有两个主要类型：1型糖尿病（Type1diabetesmellitus，T1DM），早期称青少年型糖尿病（juvenilediabetes），及2型糖尿病（Type2Diabetesmellitus，T2DM），又称成年型糖尿病（adult-onsetdiabetes）。90%以上糖尿病患者为2型糖尿病患者。本文全文介绍的糖尿病均指2型糖尿病。
3、最新中国2型糖尿病防治指南（年版）糖尿病诊断标准
糖尿病患者血葡萄糖浓度为快速诊断指标，新版指南中随机、空腹、餐后血葡萄糖诊断阈值无变化，保持与版、WHO（世界卫生组织）和ADA（美国糖尿病学会）标准相同。重要新添加为首次将糖化血红蛋白（HbA1c）值纳入糖尿病补充诊断标准（表1）。血液HbA1c量反映过去80-天的血液葡萄糖浓度平均值。
表1.年版糖尿病诊断标准
*版指南：在有严格质量控制的实验室，采用标准化检测方法测定的糖化血红蛋白（HbA1c）可以作为糖尿病的补充诊断标准
4、最新中国2型糖尿病防治指南（年版）诊疗路径
图2为最新2型糖尿病诊疗路径指南，供读者研读。
图2、年版指南：2型糖尿病诊疗路径（CDS图片）
标注：a，高危因素指年龄≥55岁伴以下至少一项：冠状动脉或颈动脉或下肢动脉狭窄≥50%，左心室肥厚；b，通常选用基础胰岛素；c，加用具有ASCVD、心衰或CKD获益证据的GLP-1RA或SGLT2i；d，有心衰者不用TZD
缩写：HbA1c：糖化血红蛋白；ASCVD:动脉粥样硬化性血管疾病（Atheroscleroticcardiovasculardisease）；CKD：慢性肾脏疾病（Chronickidneydisease）
为方便理解和记忆，本文将此路径简单归纳为“0-1-2-3”阶梯式治疗法：“0”药费生活方式干预（饮食控制、积极锻炼等），“1+”分钱（每片）神药二甲双胍，“2级/2联1+1”二甲双胍+1其它作用机理药物，“3级/3联1+1+1”二甲双胍+2种作用机理药物。患者通过积极预防和治疗，有可能阻断或延迟“0+1+2+3=0”的过程（综合图1）。
较之年版防治指南，新版年指南的一个重要修订，就是与美国糖尿病协会（ADA）年指南相同，首次将两类“新神药”，SGLT2i和GLP-1RA推荐级别大幅提升，特别在2级诊治中，单独将二者或其一列为针对心血管疾病（ASCVD/有高危因素，心衰）和慢性肾脏疾病（CKD）、并且无论HbA1c基线水平及目标值如何，推荐使用的有效药物。
作为生活干预及药物治疗目标，指南强化了胖子（肥胖症患者）减肥（减重）的特殊重要性：5-10%的减重，可以极大降低高血糖、并发症的发生及恶化。
本文在下面部分对SGLT2i和GLP-1RA药物进行专题介绍。
5、“神药”（广谱、特效）SGLT2i和GLP-1RA
SGLT2i和GLP-1RA是两类不同的药物。首款SGLT2i和GLP-1RA药物分别早在8、15年前即被开发出，初始仅应用于对糖尿病患者降糖治疗。后期随着数十个大型临床试验的不断深入研究，发现二者分别或单独、或合用对无（特效）药的慢性肾病（CKD)、心衰、心血管疾病、肥胖症有显著疗效，远超出降糖治疗作用（包括非糖尿病引发的疾病）。本文使用非科学“神药”这一通俗名词，强调这两类药物对患者的多重“救命”作用。
5.1、SGLT2i药物：“管肾-控糖-护心”、副作用低的小分子
5.1.1、什么是SGLT-2、SGLT2i、SGLT2i药物？
SGLT-2是钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucosecotransporter-2）的英文缩写。SGLT-2主要存在于人和动物肾脏近段肾小管细胞膜上，正常生理状态下负责将90%以上进入肾小管中的葡萄糖重吸收入血液。SGLT2i（SGLT-2inhibitor）指人工合成的小分子SGLT-2抑制剂，其与肾小管上的SGLT-2结合后，抑制肾小管葡萄糖重吸收。SGLT2i药物指经临床试验证明并经国家药品监管机构批准作为药物上市应用于治疗限定疾病（适应症）的SGLT2i。
5.1.2、SGLT2i药物有哪些？每一种药被批准可以治疗哪些适应症/并发症？医院可以开出吗？哪些在医保目录？
当前全球有8个SGLT2i上市药物。表2全面汇总了最新欧美日和中国已上市的SGLT2i药物及各药物获批/在研适应症、医保状态等信息，供读者/患者/药物研发者查看表格，寻找和研读所需信息。
表2、欧美日和中国已上市SGLT2i药物信息汇总
绿色框药物：中国获批。黄色框药物：进入医保药物。红色字：中国企业。
缩写：EMA：欧洲药品管理局（EuropeanMedicinesAgency）；FDA：美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration）；CFDA：中国国家食品和药品监督管理总局（ChinaFoodandDrugAdministration），NMPA：中国国家药品监督管理局（NationalMedicalProductsAdministration）,PMDA：日本药品和医疗器械管理局（PharmaceuticalsandMedicalDivicesAgency）
5.1.3、SGLT2i主要适应症的治疗机理
1）糖尿病患者血糖控制
健康人血液渗入肾小球的葡萄糖近%被肾小管重吸收入血，尿中无可检测葡萄糖。糖尿病患者因胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗血糖异常升高，与之相伴，患者的肾糖阈（因葡萄糖不能在肾被全部重吸收，尿中开始出现葡萄糖时的最低血糖浓度，正常人肾糖阀水平在10mmol/L下）升高，这就导致在高浓度血糖情况下，较正常更多的进入肾小管的葡萄糖依然被肾脏重吸收入血，从而推高或维持高血糖状态。肾脏近区肾小管上的SGLT-2负责90%以上肾葡萄糖重吸收，以SGLT2i抑制SGLT-2对葡萄糖的重吸收，则可以降低糖尿病患者的肾糖阀，促进血液中葡萄糖经尿液排出体外（促尿糖过度排泄），从而达到降低血液葡萄糖浓度的目的。
相比其它降糖药物，SGLT2i作用在血糖水平较低时明显减弱，因而低血糖风险也随之极大降低。
2）肾脏保护和慢性肾病（CKD）治疗（包括非糖尿病引起的CKD）
20-40%的糖尿病患者将罹患糖尿病肾病（Diabetickidneydisease,DKD)。DKD是慢性肾病（Chronickidneydisease，CKD）的一种，已有DKD/CKD的治疗药物和手段作用有限。SGLT-2i药物被发现可以显著降糖尿病患者新发或肾病恶化发生率、需要肾移植或肾病致死亡的复合终点发生率。更为振奋人心的发现是，大型临床期试验证明，SLGT2i药物对CKD患者（不论是否伴有2型糖尿病）具有突破性治疗作用：显著降低CKD患者肾功能衰竭、心血管死亡和因心衰住院、心血管和全因死亡的风险，延长患者生存期。
这些肾脏获益作用远超出SGLT2i药物的降糖作用，因为其它具有更强降糖作用的药物并未表现出类似获益。SGLT-2i肾脏保护和治疗机制的“事（临床）后”研究很多，揭示多重复杂机制。可以简单归纳为SLGT2i抑制肾小管对葡萄糖及钠（Na）的吸收，引发一系列正向的直接、间接或反馈性的连锁反应而呈现出的综合效应：起于促进肾葡萄糖和钠排泄，进而降低机体代谢压力、体重，降低血容量、血压，改善心脏功能，减轻高葡萄糖导致的肾毒性（肾能量过度消耗、炎性反应、氧化应急、纤维化等），减少肾组织缺氧、恢复肾小管-小球反馈，缓解高滤过状态并降低蛋白尿、促进胰岛β细胞的再生等。
3）心力衰竭（心衰，Heartfailure,HF）（包括不合并糖尿病患者）治疗
心力衰竭是由于心脏的收缩功能和（或）舒张功能发生障碍，无法将足够的血液泵到身体各处而导致的危及生命的严重疾病。临床主要表现为呼吸困难、疲乏和液体潴留（肺淤血、体循环淤血及外周水肿）。年版糖尿病诊治指南推荐的唯一心衰治疗药物是SLGT2i。目前获得FDA和中国NMPA批准用以治疗心衰的SLGT2i产品只有达格列净（治疗射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）成人患者）。恩格列净心衰适应症注册申请已于年10月递交NMPA。临床3期试验证明达格列净显著减少患者心血管死亡、因心力衰竭住院和紧急心力衰竭就诊。
SGLT2i心衰治疗机理是多重的：
（1）减少/消除心衰风险因素：降低高血糖、高血脂、体重；降低高血压、高血尿酸
（2）改善血液动力学：通过促进肾脏排糖、钠、利尿，减少组织间容量，从而降低血管系统液体负荷，降低心脏前后负荷。
（3）保护心肌：通过降糖而减少高糖毒性、氧化应激，改善心肌细胞能量代谢；直接抑制心肌Na+/H+交换，增加线粒体Ca+水平，加强心肌收缩功能，从而发挥心脏保护作用；减少心外膜脂肪；通过抗炎、抗心肌纤维化和改善心室重构延缓心衰进展。
4）动脉粥样硬化性血管疾病（ASCVD）治疗
ASCVD是动脉粥样硬化导致的主要心血管疾病（CVD），包括急性冠脉综合征（ACS）、心肌梗死（MI）史、稳定或不稳定心绞痛、冠状动脉或其他血管重建术、缺血性卒中、短暂性脑缺血发作和周围血管病变（PAD）等。
多个SGLT2i药物在3期临床试验中展示了显著的预防（降低风险）或治疗（改善）糖尿病患者的ASCVD作用。SGLT2i预防和治疗ASCVD的作用机理在于其快速降糖，继而减重、降压、调节血脂、降低血尿酸，及直接或间接改善肾、心功能并保护心、肾、血管细胞结构等一系列正向作用综合而成。
5.1.4、会有更便宜、更好的SGLT2i药物（新药研发）？
中国目前已批准4个主要全球SGLT2i药物上市，并均已纳入医保，其中2个药物的国产仿制药分别在、、年获批上市（表2）。较先前及国际水平，价格均已大幅度降低。对现有的SGLT2i药物适应症/疾病拓展开发，有大量临床研究在进行中。国内有多家药企在进行SLGT2i新分子结构药物的开发，其中江苏恒瑞的恒格列净、四环医药的加格列净、广东东阳光的荣格列净已在上市审批或3期临床试验中。
5.2、GLP-1RA药物：“管住肠和脑（口）、护好胰岛管住糖”，胖子适用、副作用低的生物大分子
5.2.1、什么是GLP-1，GLP-1R，GLP-1RA，GLP-1RA药物？
GLP-1是胰高血糖素样肽-1（Glucagon-likepeptide1，GLP-1）的英文缩写。GLP-1为肽类肠道激素（肠促胰素，incretin，又称肠降血糖素，肠促胰岛素），由小肠（回肠为主）和结肠上皮层的L细胞产生和分泌。GLP-1以GLP-1（7-37）和GLP-1（7-36）两种多肽形式存在，约80%循环活性GLP-1是GLP-1（7-36）酰胺。机体内，GLP-1通过特异性地结合细胞膜表面GLP-1受体（GLP-1receptor，GLP-1R)，激活GLP-1R，对机体代谢和功能进行调节。所有能够激活GLP-1R的分子，包括内源性GLP-1、GLP-1类似物或小分子，均被称为GLP-1受体激动剂（GLP-1receptoragonist,GLP-1RA）。GLP-1RA药物指经临床试验证明并经国家药品监管机构批准作为药物上市应用于治疗限定疾病（适应症）的GLP-1RA。
5.2.2、GLP-1RA药物有哪些？每一种药被批准可以治疗哪些适应症/并发症？医院可以开出吗？哪些在医保目录？
当前全球（除印度）有11个GLP-1RA药物品种或剂型。表3全面汇总了最新欧美和中国已上市的GLP-1RA药物及各药物获批/在研适应症、医保状态等信息，供读者/患者/药物研发者查看表格，寻找和研读所需信息。
表3、欧美和中国已上市GLP-1RA药物信息汇总
绿色框药物：中国获批。黄色框药物：进入医保药物。红色字：中国企业。
注：
1.机构缩写：EMA:欧洲药品管理局（EuropeanMedicinesAgency）；FDA:美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration）；CFDA：中国国家食品和药品监督管理总局（ChinaFoodandDrugAdministration），NMPA：中国国家药品监督管理局（NationalMedicalProductsAdministration）
2.MACE:主要不良心血管事件（Majoradversecardiacevents，包括非致死性心梗，，非致死性卒中或心血管死亡）
3.肾复合事件：新发持续大量白蛋白尿、血清肌酐倍增，需要连续肾脏替代疗法，肾源性死亡
5.2.3、GLP-1RA药物主要适应症的治疗机理
1）GLP-1RA药物主要适应症：
如同上节介绍的SGLT2i药物，GLP-1RA药物在过去12年间，不断被“惊喜”地发现、证明除了显著降低糖尿病患者的高血糖外，对严重糖尿病并发症、甚至非糖尿病引起的难治、严重疾病，具有显著治疗作用。GLP-1RA药物获批适应症（表3）高度类似SGLT2i药物适应症（表2），但有区别和侧重。以下列出获批及可能获批适应症：
（1）降低高血糖：患者包含10岁及以上儿童、成人患者。
（2）心血管病（ASCVD）预防和治疗：显著降低心血管事件风险（MACE:非致死性心梗，非致死性卒中或心血管死亡）。
（3）肥胖症患者减肥：包括肥胖症糖尿病患者及单纯肥胖症患者（含12岁及以上肥胖症儿童、成人患者）。
（4）保护肾脏及改善糖尿病肾病结局：3期临床结果显示显著降低肾复合事件（新发持续大量白蛋白尿、血清肌酐倍增，需要连续肾脏替代疗法，肾源性死亡）。
（5）神经疾病治疗：老年痴呆症（阿尔兹海默病，Alzheimerdisease，AD），3期临床在研。
（6）其它代谢疾病治疗：非酒精性脂肪肝炎（NASH），3期临床在研。
2）GLP-1RA药物的治疗机理GLP-1为人体内的主要代谢调节激素之一。GLP-1RA药物为人工生产的多肽或蛋白GLP-1类似物，其药理学治疗机理可以简单归纳为
i.输入外源GLP-1类似物，补足糖尿病患者因内源GLP-1不足而不能发挥的GLP-1正常生理功能；
ii.使用递增剂量外源GLP-1RA，获得对胃肠、脑、心脏等靶器官的显著调节作用，起到正向、综合改善机体代谢、功能和疾病状态的治疗作用。
较为具体的改善病理指标的GLP-1分子/药理学作用机理：
（1）降低糖尿病患者高血糖但不引起低血糖：
i.刺激/控制胰岛素分泌：GLP-1的主要生理功能就是在进食后由肠道L细胞分泌，刺激胰岛分泌胰岛素，实现对血糖的调控。内源GLP-1在机体内的半衰期只有1-2分钟，加之糖尿病患者分泌GLP-1能力降低，二者合并导致糖尿病患者血GLP-1浓度偏低，不能刺激足够胰岛素分泌来调控血糖。已有药物，即DPP4抑制剂如西格列丁（sitagliptin）等“列丁”类药物，通过抑制内源GLP-1降解而起到刺激胰岛素分泌、降低血糖的作用。注射外源性对DPP4酶降解有抵抗作用的GLP-1类似物，刺激胰岛素分泌，是提高体内GLP-1浓度的直接方法。对血液GLP-1浓度的增高，外源性GLP-1可以依据治疗目的使用高剂量。就这一性质，相对DPP4抑制剂药物不能增高GLP-1浓度超出肠L细胞可分泌的最高水平，对血糖浓度过高的患者可能不能达到降糖目标的情形，GLP-1RA药物可以实现更大幅度的降糖目标。
ii.GLP-1及GLP-1RA药物还通过促进胰岛b细胞增殖和存活，降低b细胞凋亡；抑制胰岛a细胞分泌胰高血糖素（Glucagon，GCG），实现对高血糖的强力、持久控制。
iii.GLP-1RA药物在血糖浓度低于50mg/dL时，GLP-1不再刺激胰岛素的分泌，因而，较之胰岛素注射及其它降糖药物，GLP-1RA药物导致低血糖的风险极低或无。
（2）抑制患者进食量从而降糖、降脂、减肥（尤其是内脏肝脂肪）：高剂量GLP-1RA药物通过激活胃肠道和脑组织细胞上的GLP-1受体（GLP-1R），强烈延迟胃排空及抑制肠蠕动、抑制食欲。
（3）保护和改善心血管及肾组织结构和功能：GLP-1RA对糖、脂代谢的持续综合调节的正向推动，为主要机制。同时，GLP-1对心肌细胞、血管内皮细胞上的GLP-1R的直接作用，也发挥重要作用。
5.2.4已上市的GLP-1RA药物有什么区别？
1）给药方法：如表3所示，11种GLP-1RA药物或药物剂型，10种为注射剂，只有1种为口服片剂。
2）注射频率及药效时长：如表3所示，GLP-1RA药物注射剂分为每日（短效，长效）和每周（超长效）注射剂。
3）分子结构：目前所有GLP-1RA药物均为人工合成或基因工程技术生产的多肽或蛋白GLP-1类似物，在体内对DPP4酶切有不同程度抵抗，因而可以长时间在机体内保持分子结构完整和活性。根据氨基酸序列相似性/同源性，可分为2类：
i.与美洲毒蜥唾液中的多肽Exendin-4（毒蜥外泌肽-4，39个氨基酸，动物GLP-1类似物）序列相同或高度相似：艾塞那肽（%），利司那肽和洛塞那肽。Exendi-4及及其类似物与人GLP-1氨基酸序列仅有~50%相同，但对人/动物DPP4酶切有抵抗性。
ii.与人GLP-1氨基酸序高度相似的药物：贝那鲁肽（%）、利拉鲁肽（97%）、司美格鲁肽（索马鲁肽）（94%）、度拉糖肽（90%）、阿必鲁泰（73%）。均对DPP4酶切有抵抗性。
5.2.5、会有更便宜、更多适应症、更好的GLP-1RA药物（新药研发）？
1）中国GLP-1RA生物类似药研发
利拉鲁肽化合物专利年8月到期，晶体专利年到期。通化东宝、华东医药、翰宇药业、健翔生物、东阳光、杭州九源、成都圣诺生物、重庆派金生物、正大天晴等多家中国制药企业有利拉鲁肽仿制产品在BE、临床3期或药品注册审批中。中国仿制药上市后，将会拉低利拉鲁肽价格。此外，乐普医疗的度拉糖肽年进入临床试验期。
2）创新GLP-1RA药物研发
临床GLP-1RA药物研究证明GLP-1受体（GLP-1R）是非常“优秀”的药物靶点，可以介导治疗多个无或少有其它药物可以治疗或疗效差的中、重糖尿病、糖尿病并发症、甚至非糖尿病诱导的慢病、重病（肥胖症，NASH,AD等），且不良特别是低血糖风险极低或无。在此基础上，药物公司研究积极开发多种“GLP-1受体+其它靶点”的单分子双靶点或三靶点激动剂以获得更优疗效或适用更多适应症/疾病。年2月，礼来公司宣布其葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1受体双重激动剂tirzepatide，在两项3期52周临床试验中达到主要和所有关键性次要终点。高剂量组48%患者HbA1c水平降低到正常水平，患者体重降低高达12.9公斤。其它有GLP-1/GCG、GLP-1/FGF21、GLP-1/GIP/GCG等多重激动剂在临床试验验证中。
中国杭州先为达的创新GLP-1长效多肽注射液XW及口服GLP-1药物分别即将进入2期、1期临床试验，进行糖尿病、肥胖症和NASH等适应症研究。还有其它多家中国药企在进行多种GLP-1药物研发。
6.小结及建议
1）2型糖尿病是可以预防、在药物治疗下可控的一个慢性代谢紊乱疾病。事实上，对许多糖尿病患者，糖尿病是因不良生活方式导致的高血脂、肥胖等代谢紊乱病的继发病。因而，战胜“懒惰”，坚持以健康生活方式生活/干预，就是消除病因，就有可能预防、逆转早期糖尿病，或延缓糖尿病的恶化、并发症的发生。
2）自己或督促没有公费定期体检的家人定期体检，及早发现糖尿病患病可能、厉害程度，调整生活方式，及时就医，按医生处方坚持用药。已患糖尿病者（及朋友、家人），