慢性肾脏病（CKD）患者患心血管疾病的风险增加，临床上常表现为心力衰竭。相反，心力衰竭患者的肾功能往往会降低。肾脏和心血管系统之间的联系正不断被阐明，血压是一个关键的危险因素。近年，普通心力衰竭患者已经从许多临床试验中获益，然而，晚期肾病患者常常被排除在这些试验之外。新型药物-脑啡肽酶抑制剂被证明可以改善心力衰竭患者的预后。但需要进一步临床试验来验证CKD患者能否从中获益。
CKD与结构性心脏病密切相关
CKD和心力衰竭（HF）经常并存，两者都与高发病率和高死亡率相关。大量研究表明，肾功能降低与心血管风险增加密切相关。结构性心脏病，临床上可能表现为心衰，是CKD患者心血管疾病的主要原因，其患病率随着肾功能下降而增加。一项横断面超声心动图观察研究报告，随着估计肾小球滤过率（eGFR）的降低，左室肥厚（LVH）的患病率增加。相反，在大型心衰登记中，20-68%的心衰患者患有中重度肾病。CKD的存在与HF的预后不良相关，可用于对HF患者的风险进行分层。
CKD心衰的病理生理学研究
心脏和肾脏之间的病理生理关系涉及许多不同的途径。CKD内环境紊乱可以直接损害心血管系统[即“直接”危险因素，如高血压（BP）或血管钙化]。肾脏和心脏都可能受到共同的“间接”危险因素的影响（如糖尿病和吸烟）。此外，心衰可通过减少肾脏灌注、引起肾静脉充血、交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）的激活而加重CKD，RAS可能反过来引起炎症和氧化应激。
CKD心衰的预防性治疗
CKD通常与高血压有关，这是由于盐和水的滞留、交感神经和其他神经体液激素的激活以及内源性加压素的积聚所导致。对活体供肾者的研究表明，由于供肾切除，GFR降低10?mL/min，导致收缩压增加5mmHg。血压与心衰的死亡风险呈正相关，随机试验证明这种相关性是因果关系。
主要降压试验的荟萃分析显示收缩压降低10mmHg可降低28%的心衰风险[95%可信区间（CI）22-33]。除了钙通道阻滞剂（可能有较小的益处）和利尿剂（可能有较大的益处）之外，大多数种类的抗高血压治疗都有类似的效果。该荟萃分析中的一个亚组分析（包括13个试验，涉及近名参与者，其中名患有慢性肾病）表明，与慢性肾病患者相比，无慢性肾病患者的血压降低对心衰的影响更大[相对危险度（RR）0.48（95%CI0.38–0.62）]；交互作用P0.]。即使在CKD患者中，降低血压对其他心血管结局的益处仍然很明显。
贫血是公认的CKD并发症，已被认为是CKD患者心衰的直接原因，研究提示贫血与LVH有关，纠正贫血可逆转LVH。然而，随机试验表明，用促红细胞生成素（ESA）完全或部分纠正贫血不会降低左心室质量和心衰风险，甚至可能增加中风等其他心血管结局的风险。
在血液透析患者中，用拟钙剂治疗降低甲状旁腺激素浓度可能降低非动脉粥样硬化性心血管事件（如心衰）的风险。这种治疗还降低成纤维细胞生长因子23（FGF23）。然而，针对心衰CKD特异性机制的其他干预措施的随机数据并不可靠。
改善已有心衰的普通人群预后的治疗
CKD（以及非CKD）患者心衰治疗的主要目的是降低前负荷和后负荷，降低LVH，治疗心肌缺血，抑制神经体液激素的过度激活，特别是交感神经系统和RAS系统。然而，CKD患者HF的最佳治疗方法仍不清楚，因为几乎没有直接证据支持任何建议。
大多数指导心衰治疗的关键随机试验将CKD定义为eGFR60?mL/min/1.73m2，但研究排除了更晚期的CKD患者（即eGFR30?mL/min/1.73m2）。对于射血分数降低（HFrEF）的HF，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEis）和β受体阻滞剂是此类治疗的主要药物。
ACEI在HFrEF中的最大试验是左室功能不全（SOLVD）治疗的研究，在例HFrEF患者中，将依那普利10?mg每日两次与安慰剂进行比较，显示死亡率（主要结果）降低了16%（95%CI5-26）。这种效应在患有和不患有CKD的患者中相似。类似地，在HFrEF中β-阻滞剂的四个大型试验中，没有很好的证据表明β-阻滞剂治疗的益处与患者肾功能状态有关。表1总结了这些试验的结果。
对于优化ACEi和β-受体阻滞剂治疗后仍有症状的HFrEF患者（左室射血分数（LVEF）35%），指南推荐使用盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）。这项建议是在两次大型试验之后提出的（见表1）。同样，治疗对原发性结局的影响不受基线肾功能的影响。然而，这些试验强调了应重视治疗的安全性。CKD患者患高钾血症的风险更高（由于肾脏排出钾的能力降低），这与住院和死亡风险增加有关。这些试验对血清钾有严格的监测，并制定了减少剂量或停止MRA的标准，因此在这些试验中没有因高钾血症而导致的过度死亡。
如上所述，CKD患者HFrEF患病率较低，而舒张功能障碍的结构基质在CKD患者中更为常见。与HFrEF相比，在EF中度降低（HFmrEF:LVEF≥40～50%）或EF保留（HFpEF:LVEF≥50%）的HF患者中，没有治疗显示出令人信服的益处。
脑啡肽酶[也称为中性内肽酶（NEP）]降解钠尿肽和其他血管活性肽（包括缓激肽、P物质、内皮素和血管紧张素II），因此脑啡肽酶抑制（NEPi）增强钠尿肽系统的活性，导致钠尿、利尿、血压降低和RAS以及交感神经系统抑制。然而，孤立的NEPi引起RAS的反射激活，因此NEPi需与ACEi或ARB结合。
在Omapatrilat与依那普利的随机对照试验中，提示了在HFrEF中使用NEPi的可能性，然而Omapatrilat血管水肿风险过高，其原因可能是由于缓激肽浓度过高所致。这导致了一种新的药物的开发，称为血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），它结合了NEPi和ARB。
沙库巴曲缬沙坦是第一类ARNI（作用机制见图1），比缬沙坦单独等效剂量降压效果更好。PARADIGM-HF是ARNI与ACEi的前瞻性对照研究，以明确二者对心力衰竭全因死亡风险和发病风险的影响。该试验将名HFrEF患者随机分为两组，分别用沙库巴曲缬沙坦或依那普利治疗。研究提前终止，分析显示在27个月的中位随访期内，沙库巴曲缬沙坦有压倒性的获益证据。与依那普利组相比，患者的发生心血管死亡和因心衰住院的主要复合终点降低了20%（95%CI13-27）。
沙库巴曲缬沙坦在欧洲心脏病学会的指南中被推荐作为ACEi（或ARB）的替代品，用于有症状且LVEF≤35%的心衰患者，以及接受了最大耐受剂量的经典治疗仍有症状的患者。
除了已知在HFrEF中的益处（以及在HFpEF中的潜在益处）外，NEPi还可能对肾脏有有益的作用。使用5/6肾切除模型的实验表明，与单纯抑制ACE相比，NEPi能减少蛋白尿和肾损伤的组织学标志物。此外，在PARADIGM-HF和PARAMOUNT试验中，沙库巴曲缬沙坦似乎可以减缓肾功能的恶化。但对蛋白尿可能有不利的影响。
CKD患者心衰的负担很大，在持续增长的CKD人群中，心衰的患病率和死亡率均显著增加。由于在已知心衰患者中进行的试验通常排除了中度或晚期CKD患者，因此这些治疗方法在CKD人群中的疗效和重要的安全性尚不确定。NEPi有望作为一种安全的降低CKD患者心衰风险的治疗方法，但需要临床试验进一步验证。
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