血管扩张性休克的逆转:常规、抢救和新型血管活性药物治疗休克的研究进展
医院重症医学科刘波朱桂*
重症行者翻译组
了解血管收缩机的不同作用机制，对其在临床不同休克状态下的最佳应用至关重要。我们对常规、抢救和新型的血管活性物质进行了全面的综述，包括它们的药理作用和支持它们用于血管扩张性休克的证据。我们讨论了每种有关拯救脓毒症指南中的药物，以提供它们在治疗血管扩张性休克过程中的机制与适用情况。尽管有不同水平关于抢救药物临床有效性的证据，但当常规药物无效时，仍需要使用它们。此外，最近出现了治疗血管扩张性休克的新药物，如抗坏血酸的血管紧张素II。抗坏血酸在治疗血管扩张性休克方面已经取得了一些成功，目前正在对其有效性进行更严格的评估。血管紧张素II（Ang-2）是治疗血管扩张性休克的最新升压药物。除了保留儿茶酚胺作用特性外，它还被证明能够降低某些危重病人的死亡率。
词汇
AC=腺苷酸环化酶；ACE=血管紧张素转化酶；ACE-I=ACE抑制剂；ADH=抗利尿激素；ADRENAL=感染性休克患者的辅助糖皮质激素治疗；AKI=急性肾损伤；Ang-1=血管紧张素I；Ang-2=血管紧张素II；APACHE=急性生理和慢性健康评估；APROCCHSS=氢化可的松加氟可的松用于患有脓毒性休克的成年人；ARB=血管紧张素受体阻滞剂；ARDS=急性呼吸窘迫综合征；AT1=血管紧张素1型受体；AT2=2型血管紧张素受体；ATHOS=血管紧张素II，用于治疗高输出电击；ATP=三磷酸腺苷；cAMP=环状单磷酸腺苷；CBF=冠状动脉血流量；cGMP=环状鸟苷单磷酸；CI=置信区间；CM=钙调蛋白；皮质=败血性休克的皮质类固醇疗法；CPB=体外循环；D1=多巴胺1型受体；DAG=二酰基甘油；EGDT=早期目标导向治疗；Epi=肾上腺素；FDA=食品药品管理局；GC=鸟苷酸环化酶；GPCR=G蛋白偶联受体；HPA=下丘脑-垂体-肾上腺；HR=危险比；ICU=重症监护病房；IP=前列腺素I2受体；IP3=肌醇三磷酸；IQR=四分位间距；IV=静脉注射；JAK2=Janus激酶2；L-DOPA=左旋多巴;LOS=停留时间；M3=毒蕈碱型乙酰胆碱受体；MAP=平均动脉压；MB=亚甲蓝；MLC=肌球蛋白轻链；MLCK=肌球蛋白轻链激酶；MLCP=肌球蛋白轻链磷酸酶；NE=去甲肾上腺素；NEpi=去甲肾上腺素；NOS=一氧化氮合酶；OR=比值比；PIP2=磷脂酰肌醇4,5-二磷酸;PLC=磷脂酶C;RAA=肾素-血管紧张素-醛固酮；RCT=随机对照试验；ROS=活性氧；RR=相对风险；RRT=肾脏替代疗法；SOC=护理标准；SOFA=顺序器官衰竭评估；SVR=全身血管阻力；V1a=血管加压素1a型受体；VANCS=心脏手术后血管痉挛性休克患者的加压素与NE的比值；VANISH=早期加压素与去甲肾上腺素对败血性休克患者肾功能衰竭的影响；VASST=加压素对脓毒性休克患者的NE输注；VICTAS=感染性中的维生素C，硫胺素和类固醇；VS=血管麻痹综合征；VV-ECMO=静脉-静脉体外膜氧合
麻醉师和重症医师最常遇到的休克类型可分为：分性性、心源性、梗阻性和低血容量性。每种休克类型都有独特的病因，因此其治疗的方法也不同。一个重要的区别是，休克是一种分为4级的临床综合征，而低血压是III级或IV级休克的临床表现。血管扩张性休克是最常见的休克类型，占ICU所有休克的68%。其中感染性休克占血管扩张性休克病例的91%。而烧伤、胰腺炎、过敏反应以及脊髓损伤占据了血管扩张性休克的其他类型。在手术室和产房，血管扩张性休克也常出现在全身麻醉及神经轴性局部麻醉后，因此，了解有关这类休克的知识不仅与ICU医师密切相关，而且与麻醉医师也高度相关。
由于脓毒症的常见，血管扩张性休克的治疗在很大程度上依赖于每两年更新一次的脓毒症治疗指南。在采集血培养、控制病因、使用广谱抗生素以及快速补液之后，血管扩张性休克的治疗依赖于使用药物以达到平均动脉压65mmHg。
治疗低血压是预防不良后果的关键。沃尔什等人证实，在接受非心脏手术的患者中，低血压状态仅60s就会增加术后急性肾损伤的几率。同样，6-10分钟的低血压状态就会导致心肌损伤增加，持续低血压20分钟导致术后心脏并发症增加近2倍。因此，快速纠正低血压是降低发病率的关键。目前已有多种用于快速纠正血管扩张性休克引起的低血压的药物，所有这些药物都有不同的作用机制和受体分布。
鉴于血管活性药物的数量不断增加。对其药理特性的最新评估应有助于临床医生根据潜在疾病更好地实施升压药策略。我们旨在提供有关血管扩张性休克中最常用的血管收缩药的升压机制和临床证据的叙述性综述（图1）。
血管收缩和舒张的机制
血管收缩剂的主要作用机制是由血管平滑肌肌细胞膜上7-跨膜的G蛋白偶联受体（GPCR）介导的(表2)。G蛋白通过三磷酸肌醇（IP3）信号转导途径激活平滑肌收缩。血管加压素（V1a）和血管紧张素-1(AT1)受体分别被血管加压素(V1a)和血管紧张素II（Ang-2）激活。α-1受体被去甲肾上腺素（NE）、肾上腺素（EPI）和苯肾上腺素等血管收缩剂激活。受体激活触发一系列反应，导致细胞内钙离子释放，激活肌球蛋白链激酶（MLCK）使血管收缩。
血管扩张的机制如图3所示。Gs蛋白由Epi、腺苷或前列环素激活，通过环磷酸腺苷（CAMP）信号传导通路引起平滑肌松弛(图3A)。这抑制了肌球蛋白轻链激酶（MLCK）并导致血管扩张。平衡该途径的是被NE结合的α-2受体激活的Gi蛋白，这抑制了CAMP，并导致进一步抑制血管扩张途径。
血管剪切力也可以导致血管扩张，这是通过细胞内钙离子的释放，上调一氧化氮合酶(NOS)和一氧化氮(NO)的产生，通过非受体途径实现的(图3B)。一氧化氮通过细胞膜迅速扩散到平滑肌细胞，抑制MLCK导致血管扩张。
去甲肾上腺素作为首选药物
药理学
NE被推荐作为治疗血管扩张性休克的一线药物。NE是一种内源性交感激素(图1)，其强大的血管收缩作用是通过激活血管平滑肌细胞上的α1受体介导的(图2)。通过同样的机制，在高剂量时，NE还可以增加肺血管阻力，增加心肌负荷，引起心肌缺血，并导致严重高血压。全身血管收缩可损害肠系膜灌流，导致器官功能障碍和高剂量代谢性酸中毒。
临床研究
尽管在感染性休克中没有血管加压药显示出比另一种更能降低死亡率，但与多巴胺相比，NE更有可能改善低血压，并且减少心律失常。同一研究发现，使用NE而不使用多巴胺与较低的住院或28天死亡率相关。在一项比较NE和EPI的随机对照试验中，28天死亡率、90天死亡率或达到目标MAP的时间也没有差别。然而，接受EPI治疗的患者发生心动过速、乳酸酸中毒和高血糖的发生率明显高于NE组的患者。
去甲肾上腺素不仅用于治疗感染性休克，还被广泛用于治疗与肝移植和体外循环相关的血管麻痹症。在心脏外科手术中，心脏外科手术后血管麻痹性休克患者的血管加压素与NE的对比研究发现，NE组的死亡率和主要并发症的发生率高于血管加压素组。使用NE也与较高的心房颤动发生率相关，而肠系膜缺血率或心肌梗死发生率无差异。
临床应用
NE的初始剂量范围为0.08至0.12μg·kg·min，并且尚无足够的研究来检测老年人群的剂量差异。众所周知，随着NE剂量的增加，血管平滑肌细胞上α1受体的磷酸化和内化会导致受体脱敏和抗药反应。当这种反应发生时，必须使用其他机制不同于NE的血管收缩药来维持血压。
血管加压素作为二线药物
与去甲肾上腺素(NE)通过激活α-1受体来实现血管收缩的机制不同，加压素是通过激活V1a受体来增加血管紧张性(图2)。
药理学
精氨酸加压素是一种在下丘脑合成并由垂体后叶释放的内源性多肽激素。加压素最初用于治疗尿崩症和静脉曲张出血，近半个世纪前被批准作为治疗血管扩张性休克的缩血管药。加压素受体属于GPCR家族，V1a受体激动剂导致血管张力增加，在低血容量和低自主神经张力的生理状态下尤为明显。V1受体激动可引起血管和肠系膜血管收缩，而V2受体激动可导致游离水滞留并释放内皮细胞中的vonWillebrand因子，VIII因子和组织纤溶酶原激活剂。去氨加压素对V2受体的选择性激动通过cAMP介导的内皮NOS激活引起血管舒张。
刺激位于垂体的V3受体可增加促肾上腺皮质激素的产生。加压素可能通过激活催产素受体在某些血管床(包括肺动脉系统)具有血管扩张作用。
加压素类似物的合成
特利加压素和硒代加压素是赖氨酸加压素的合成类似物，其化学结构对V1受体具有优先选择性。与加压素结合V1与V2受体的比为1相反，特利加压素的比率为2.2，这表明它对血管和肠系膜血管收缩的作用比保持游离水更有选择性。选择性加压素已被证明对V1受体激动剂有%的敏感性，而不表现出任何V2活性。这就解释了与精氨酸加压素相比，它的半衰期相对较长，为4-6小时。因此，与加压素不同的是，它既可以每6-8小时间歇给药0.25-1mg，也可以连续输注。
临床研究
加压素在感染性休克中的作用已被广泛研究，年，在感染性休克患者中静脉注射加压素试验发现，加压素和NE相比，在28天或90天死亡率没有显著差异。两组严重不良事件发生率分别为10.3%和10.5%，差异无统计学意义。这些数据表明，在感染性休克的治疗中，加压素可能是一种潜在的安全和非劣势的去甲肾上腺素替代品。
早期应用加压素与去甲肾上腺素对感染性休克患者肾衰竭的影响试验（VANISH）检查了感染性休克肾衰竭的发生率，发现无肾衰竭天数无显着差异。尽管发现加压素组的肌酐改善，尿量增加和肾脏替代疗法（RRT）的发生率降低，但28天死亡率与NE组无明显差异。
相比之下，很少有随机对照试验研究特利加压素在感染性休克中的应用。特利加压素在48小时内减少儿茶酚胺需求量方面优于加压素，停药后反跳性低血压较少。然而，特利加压素推注给药与氧输送减少、冠状动脉血管收缩、过度内脏血管收缩和门脉高压有关，这可能限制其在血管扩张性休克期间作为推注药物治疗的能力。
加压素的起始用量
加压素治疗扩张性休克时，建议以0.03U·min的速度输注。大于0.03-0.04U·min的剂量与心脏和肠系膜缺血有关。尚没有足够的关于老年人群中该剂量的改变的研究，并且尚未确定引发血管收缩的确切NE阈值。NE剂量大于0.5μg·kg·min与不良事件有关，1项研究表明NE≥0.5μg·kg·min与死亡率增加5倍独立相关，在VASST试验的先验定义亚组分析中，当NE剂量15μg·min时，与NE剂量超过15μg·min组患者相比，患者28天和90天的存活率均有所提高。
出于这些原因，为了充分利用加压素的儿茶酚胺作用，同时避免毒性NE剂量引起的不良反应，我们建议在休克过程中当NE剂量超过0.15ug·kg·min时，尽早使用血管加压素。然而，关于这一阈值缺乏高质量的证据，这就是为什么不同机构之间存在如此广泛的差异。
肾上腺素（EPI）作为第三线用药
通常情况下，当去甲肾上腺素和加压素不足以控制血管扩张性休克的血流动力学时。EPI作为一种有效的α-1激动剂，可作为维持可接受血压的辅助手段。它是酪氨酸和肾上腺产生的内源性交感性儿茶酚胺的衍生物(图1)。它的血管收缩作用是通过刺激血管平滑肌细胞上的与G蛋白偶联的α1受体介导的(图2)。
EPI的剂量依赖性效应
血管平滑肌中α-1受体相对β-2受体密度较高，但EPI与β-2受体的亲和力高于α-1受体。因此，EPI对体循环血管阻力(SVR)的影响具有剂量依赖性。在中低剂量(2-10μg·min)，EPI主要刺激β-2受体，导致肌力增强和SVR降低(图3)。相反，在较高剂量(10μg·min)时，EPI主要刺激α-1受体(图2)。由于α-1受体在全身血管系统中的密度较高，导致SVR和MAP增加。
临床研究
年的拯救脓毒症运动指南建议，当不断增加NE和血管加压素剂量而无法达到正常血压时，应将Epi添加为次级或三级升压药。尽管NE和Epi之间进行的一项试验发现死亡率或降压时间无差异，但在接受Epi治疗的患者中，心动过速，乳酸酸中毒和高血糖的发生率显着升高，这就是为什么只建议将其作为三线药物的原因。然而，在感染性休克中，Epi仍然比多巴胺更受青睐，因为之前的试验表明多巴胺与住院死亡率和28天死亡率有关。
EPI的血管收缩机制与去甲肾上腺素(NE)相同，都是以α-1受体为靶点。当去甲肾上腺素(NE)已经处于高剂量时，就像使用三线药物时的情况一样，以受体为靶点的药物的效用可能有限，这些受体可能已经饱和、下调和快速耐药。出于这个原因，除非存在心肌功能障碍，否则Epi并不是治疗感染性休克的最佳药物。
在血管扩张性休克的其他亚型中，如过敏性休克，Epi是首选药物，因为它逆转了过敏反应的病理生理紊乱。它是一种有效的支气管扩张剂，通过对肺内皮细胞β2受体的作用，可以改善支气管痉挛(图2A)。EPI可通过作用于β2受体阻止肥大细胞脱颗粒，从而抑制组胺和前列腺素的释放。这也可以解释EPI治疗系统性肥大细胞增多症所致低血压的机制。
去氧肾上腺素
不建议将去氧肾上腺素用于感染性休克的常规治疗。但是，它在其他形式的血管扩张性休克的管理中仍然起着重要作用，例如麻醉诱导剂、挥发性麻醉剂和神经轴类药物引起的低血压的治疗。与上述提到的药物不同，去氧肾上腺素可以外周给药，这使得它成为在没有中央静脉导管时快速控制低血压的有用药物。
药理学
在结构上，去氧肾上腺素与EPI关系密切，是一种外源性选择性α-1激动剂。它在第4位缺少羟基(图1)，也缺少典型的儿茶酚(苯-1，2-二醇)结构，因此不被认为是儿茶酚胺。它通过肾脏代谢，半衰期为2.1-3.4小时。
α1受体有三种不同的亚型(α1a，α1b，α1d)，它们分布的不同解释了去氧肾上腺素对血管、心脏、眼睛和膀胱的不同作用。血管的平滑肌细胞含有α1和β2肾上腺素能受体，而心肌细胞主要含有β1和β2肾上腺素能受体。因此，去氧肾上腺素增加静脉回流的同时，可引起继发于全身血管收缩的反射性心动过缓。
临床研究
去氧肾上腺素已在多种条件下进行了研究，包括在全身麻醉期间进行，但仅有有限的证据支持其用在脓毒症治疗中的作用。在一项针对32名脓毒性休克患者的小型人体研究中，患者被随机分配至去氧肾上腺素组或NE组并维持MAP65mmHg，两组之间在CO，酸血症，胃张力测定和肌酐方面无差异。而仅有15名患者的另一项研究检查了感染性休克期间从NE到去氧肾上腺素的8小时临时转换的短期效果，发现这种转换与乳酸的大量增加以及肾清除率和肝内脏血流量的减少有关。因为缺乏大规模的RCT数据，去氧肾上腺素在感染性休克中的作用尚不能明确。
然而，去氧肾上腺素通常用于围手术期发生的短期与麻醉给药有关的低血压的治疗。由于α1受体的下调，长时间输注可导致快速耐药。大剂量给药的剂量范围为10至μg，而输注剂量的范围为0.05至2μg·kg·min。有证据表明年龄对去氧肾上腺素的剂量反应有影响。在一项针对27名健康志愿者进行的去氧肾上腺素输注过程中血液动力学变化的研究中，发现较年长组（平均年龄69岁）相比于年轻组（平均年龄26岁）收缩压升高更高，而心率下降幅度更小。因此，与年龄相关的血管硬化是滴定去氧肾上腺素的重要考虑因素。
多巴胺在高选择性人群中的替代作用
当去甲肾上腺素、加压素或肾上腺皮质激素未能控制休克时，常规使用多巴胺就没有作用了。多巴胺仅应在心动过缓和发生快速性心律失常的风险较低的高度选择人群中可用于血管扩张性休克的治疗。多巴胺通过D1型受体的激动剂，分别通过对每搏量和心率的变力和变时性作用来增加心输出量。
药理学
多巴胺是一种内源性儿茶酚胺，来源于酪氨酸（图1），并在人体的多个部位合成。多巴胺的产生在中脑的黑质中尤为重要，其缺失会导致帕金森氏病。
多巴胺通过对心脏、血管和肾脏的多种生理作用影响全身血压(表1)。目前已报道了多巴胺的5种GPCR受体(D1、D2、D3、D4和D5)。多巴胺受体分为两组：D1型受体(D1和D5)和D2型受体(D2，D3和D4)。刺激D1型受体可通过激活腺苷酸环化酶直接扩张动脉(图3)。相反，刺激D2型受体可抑制腺苷酸环化酶，并通过降低cAMP而使血管张力增加。低剂量(0.5-2μg·kg·min)时，多巴胺主要作用于D1型受体，而在中剂量(2-10μg·kg·min)时，主要作用于β1受体，导致变时性、变力性和强律性增强。高剂量(10μg·kg·min)时，多巴胺主要作用于α受体，通过腺苷酸环化酶介导的途径引起血管收缩(图3)。
临床研究
研究表明，小剂量多巴胺可使肾血流量增加30%-40%，剂量大于3μg·kg·min时，肾血流量似乎没有进一步增加，多巴胺可导致尿钠增强，在1-5μg·kg·min范围内增加约2倍。多种机制导致钠尿增强，包括增加肾血流量和D1受体介导的抑制近端肾小管细胞的Na+H+反向转运蛋白以及近端肾小管细胞和Henle环中的Na+K+-ATP酶。尽管如此，仍有强有力的证据反对在血管扩张性休克中使用小剂量多巴胺进行肾脏保护。
在多名感染性休克患者中，将多巴胺作为一线血管升压剂与去甲肾上腺素(NE)进行比较。2两组患者的28天死亡率没有差异，但接受多巴胺治疗的患者房颤的发生率更高。此外，在亚组分析中，接受多巴胺治疗的心源性休克患者死亡率增加。一项包括6项随机对照试验和5项观察性研究的当代荟萃分析表明，与去甲肾上腺素(NE)相比，在感染性休克患者中使用多巴胺可增加死亡风险。在感染性休克中，多巴胺已被降级为第三级药物，不用于血管扩张性休克的常规治疗。由于它的变力作用，多巴胺可能对收缩心功能受损的患者有用，但由于它的变时性和增加心源性休克死亡率的趋势，必须谨慎使用。
多巴酚丁胺用于血管扩张型休克伴心功能不全的治疗
超过50%的感染性休克患者和高达90%的经培养证实的感染性休克患者存在心功能障碍。多巴酚丁胺用于心源性休克已有数十年，当血管扩张性休克合并潜在的心功能障碍时，使用多巴酚丁胺来增加心输出量也就不足为奇了。因为多巴酚丁胺可以引起低血压和增加心肌耗氧量，所以它是另一种不应随意用于血管扩张性休克的药物。
药理学
多巴酚丁胺是一种合成儿茶酚胺，通常用于治疗心力衰竭。它最常见的是一种外消旋混合物，异构体有不同的肾上腺素能作用。(?)多巴酚丁胺主要作为α-1受体激动剂，对β-1和β-2受体作用较弱。相反，(+)多巴酚丁胺主要作为β1和β2受体激动剂和α1受体拮抗剂。在心血管系统，消旋多巴酚丁胺以心肌α1和β1受体激活为靶点，引起收缩增加。在其他器官系统，多巴酚丁胺通过抑制α1受体和激活β2受体，降低血管平滑肌阻力，引起器官灌注量增加。
临床研究
感染性休克患者对多巴酚丁胺的反应各不相同。一些研究表明，由于药物的β-2效应，多巴酚丁胺改善了氧输送、肠系膜灌注和微循环灌注。出于这个原因，多巴酚丁胺经常被用于早期目标导向疗法，以最大化氧气输送和心输出量。这些随机对照试验没有检测到EGDT组和标准治疗组之间有任何显著的死亡率差异。另一项用于增加感染性休克患者心输出量的大规模多巴酚丁胺随机对照试验发现，尽管多巴酚丁胺确实成功地增加了心输出量，但它并没有导致死亡率的任何显著改善。此外，当比较在感染性休克中使用NE加多巴酚丁胺和单独使用Epi时，28天的死亡率、血流动力学复苏的时间也没有差别。
一项回顾性研究纳入了名在感染性休克期间接受正性肌力药物治疗的患者，发现使用多巴酚丁胺、Epi或多种正性肌力药物与90天死亡率的增加有关。然而，这是一项回顾性研究，结论必须进行严格评估，因为两组之间NE的基线剂量存在显著差异，序贯器官衰竭评估(SOFA)和急性生理学和慢性健康评估(APACHEII)评分也存在巨大差异。
在血管扩张性休克治疗中的作用并不明确
多巴酚丁胺在感染性休克中的作用尚不清楚。拯救脓毒症指南规定，多巴酚丁胺只能用于低心输出量和充足血压储备的患者。虽然多巴酚丁胺可以增加心输出量和内脏血流量，但它也增加了心肌耗氧量，并可能导致低血压。这两种药物都增加了发生心肌缺血和心律失常的风险，因此在血管扩张性休克期间使用该药物时应谨慎使用。
抢救药物
类固醇激素
在感染性休克中，很少有药物像皮质类固醇一样引起争议和受到严格审查。最近的研究已经为它们的使用提供了证据，当扩张性休克对液体复苏和常规血管升压药无效时，它们经常被用作一线抢救药物。
皮质醇是下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴释放的主要皮质类固醇。促肾上腺皮质激素释放激素由下丘脑释放，并刺激垂体释放促肾上腺皮质激素，进而刺激肾上腺皮质释放皮质醇，其在葡萄糖代谢和细胞因子的调节中起着关键作用。在血管扩张性休克中，皮质类固醇起着重要的作用。其通过调节血管平滑肌对Ang-2，NE和Epi的敏感性来介导血管收缩。相反，它们还可通过减少NO的产生来介导血管舒张，NO是一种有效的内源性血管舒张剂。
临床研究
2年，Annane等人通过大规模随机对照试验研究了氢化可的松和氟可的松对感染性休克伴肾上腺功能不全患者的治疗效果。他们发现，每天服用氟氢可的松50ug或者每6小时服用50mg氢化可的松，连续应用7天可显著降低28天的死亡率，而且显著降低了28天内血管收缩药物的使用剂量。尽管研究发现氢化可的松比安慰剂更快地逆转休克状态，但仅使用氢化可的松的感染性休克的皮质类固醇治疗(CORTICUS)试验未能降低患者死亡率。在仅使用氢化可的松的感染性休克患者的后续辅助糖皮质激素治疗（ADRENAL）试验中发现，尽管没有明显的降低28天或90天死亡率，但休克的缓解更快。
最新的关于氢化可的松加氟氢可的松治疗成人感染性休克(APROCCHSS)的随机对照试验发现，同时使用氢化可的松和氟氢可的松7天，缩短了28天内器官功能衰竭和使用升压药物的时间。此外，通过这种干预降低了死亡的相对风险，而且显著降低了转出ICU、出院和出院天的死亡率，尽管在28天内这种影响没有统计学意义。APROCCHSS和ADRENAL之间的一些关键差异可能解释了所报道的不同死亡率收益，包括休克发作后更快的随机分组（APROCCHSS少于24小时，ADRENAL少于20±90小时），更快的给予类固醇激素（推注剂量与无负荷剂量的连续输注）和更加严重的休克程度（分别为0.7μg·kg·minNE和0.3μg·kg·minNE）。
综上所述，APROCCHSS的数据表明在血管扩张性休克中使用类固醇是安全的。尽管类固醇确实会增加高血糖发生率，但类固醇不会导致严重不良事件，如胃十二指肠出血或二次感染的发生率增加。
亚甲基蓝
亚甲基蓝（MB）通过抑制NOS和鸟苷酸环化酶来抑制NO介导的cGMP刺激。它不是通过引起平滑肌收缩来提高血压，而是通过防止血管舒张来提高血压。由于它利用了不同于常规血管升压药的机制，因此作为难治性血管麻痹的急救药物引起了人们的兴趣。
药理学
MB最初用于组织化学染色，也通常用作指示性染料、高铁血红蛋白血症的还原剂和血管活性药物。MB的作用机制不同于作用于GPCR的血管收缩剂，它是通过抑制一氧化氮合酶和鸟苷酸环化酶从而抑制一氧化氮介导的cGMP反应(图3)。因此，MB的作用机制是减轻血管扩张，而不是直接刺激平滑肌收缩。
MB通常静脉给药，在15分钟内给予1-2mg/kg的负荷剂量，然后在6小时内以0.5mg/kg的剂量连续输注。其毒性包括溶血性贫血和加重葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者的高铁血红蛋白血症。由于其抑制单胺氧化酶的能力，MB有可能使服用5-羟色胺的患者引起5-羟色胺综合征(混乱、高热、高张力、阵挛等)。
临床研究
MB独特的作用机制和相对安全性使其迅速应用于休克治疗的临床实践。年，报道了使用MB治疗2例NE无效的感染性休克患者。MB增加了MAP和SVR而不影响HR，仅轻微影响心脏指数。MB也被报道在肝移植期间对血管麻痹综合征（VS）的SVR有积极影响，尽管在这一人群中的随访研究还没有得出同样的结果。
虽然对MB作为第一线血管升压药的使用存在适当的怀疑，但有中等质量的证据支持将MB用于使用大剂量血管升压药的难治性休克。在一项包括名接受CPB治疗的VS患者随机对照试验中，发现MB显著降低了死亡率，尽管这种死亡率益处并不一致。一项单中心回顾性分析发现，发病率，肾衰竭率和住院死亡率均呈上升趋势，而另一项研究发现，接受MB的患者术后并发症发生率更高。然而，MB治疗组的确有较高的术前合并症发生率，所以在基础情况下，无论是否接触MB，都更有可能出现重大并发症。同一项研究发现，当在手术室早期使用MB时，确实使患者的发病率和死亡率显著降低，这表明使用MB收益最大化的关键在于时机和早期干预。
硫胺素
硫胺素是另一种可以用来拯救对常规血管升压药无效的扩张性休克患者的药物。它也被称为维生素B1，是一种水溶性营养物质，是三羧酸循环中的重要辅因子。缺乏这种辅因子会中断氧化能量途径，导致无氧代谢增加及乳酸产量增加。由于硫胺素在细胞有氧呼吸中的中心作用，以及人们越来越认识到线粒体功能障碍是导致多器官功能障碍的因素，使人们对使用硫胺素进行代谢复苏和清除乳酸越来越感兴趣。
临床研究
年，Cruickshank等人发表了一篇对名需要肠外营养支持的ICU患者的回顾性分析。他们发现，存活患者的硫胺水平明显高于死亡患者。在有硫胺素缺乏证据的患者中，死亡率显著高于没有硫胺素缺乏的患者。这是首批证明补充硫胺素在危重患者治疗中作用的研究之一。
一项对感染性休克患者的单中心回顾性研究纳入了名在入院24小时内接受硫胺素治疗的患者和名没有接受硫胺素治疗的患者。最常见的剂量是静脉注射(IV)硫胺素mg，平均使用时间为3天，研究显示硫胺素治疗可改善乳酸清除率和28天死亡率。另一项针对感染性休克患者补充硫胺素的随机对照试验发现，硫胺素缺乏症患者亚组中，每天两次使用mg硫胺素，连续应用7天，可显著改善24小时乳酸清除和30天死亡率。但是，在普通患者中，休克纠正的时间，ICU住院时间，总住院时间或死亡率并没有差异。
虽然目前的研究结果表明，硫胺素的益处不太可能是普遍的。但是，硫胺素的较大的安全剂量范围、对硫胺素缺乏者的益处，以及感染性休克中硫胺素缺乏症的高发生率，使硫胺素成为治疗常规血管加压剂无效休克的一种有吸引力的辅助药物。
血管扩张性休克的新兴药物
抗坏血酸
抗坏血酸，也称为维生素C，是治疗感染性休克的新兴治疗选择。像硫胺素一样，抗坏血酸是生化途径中必不可少的辅因子，参与了儿茶酚胺合成所必需的2种反应。然而目前研究发现重症患者的血浆抗坏血酸水平降低了多达70％，导致儿茶酚胺的合成受损，这是在血管扩张性休克中使用抗坏血酸的基本原理。
药理学
NE和Epi的合成是一个由酪氨酸羟化酶将L-酪氨酸转化为左旋多巴(L-DOPA)的分步过程。该反应需要O2和四氢生物蝶呤的参与，而抗坏血酸是这两个分子生成过程中必不可少的辅助因子。左旋多巴生成后，转化为多巴胺，再由多巴胺β羟化酶转化为去甲肾上腺素。这个反应再次需要氧气和抗坏血酸来合成去甲肾上腺素和肾上腺素。抗坏血酸除了其基本的辅助因子作用外，还具有清除自由基，下调促炎介质，并增强血管加压素受体的敏感性的作用。
临床研究
重度脓毒症患者的I期RCT发现，大剂量抗坏血酸是安全的，可显着提高SOFA评分的改善率，同时也显著降低炎症标记物C反应蛋白和降钙素原的血浆浓度。另一项有关感染性休克的小剂量随机对照试验发现，抗坏血酸减少了NE的平均使用剂量和持续时间，同时与安慰剂相比，28天的死亡率也有所改善。迄今为止规模最大的研究是一项对94名感染性休克患者进行的前后倾向匹配的回顾性研究。Marik等人在之前报道的皮质类固醇激素和硫胺素的益处基础之上，创建了一种由抗坏血酸(每6小时1.5g，共4天)、氢化可的松(每6小时50mg，共7天)和硫胺素(每12小时mg，共4天)组成的方案进行干预。研究显示，72小时的SOFA评分、血管升压药的使用时间、降钙素原清除率、RRT需求率以及住院死亡率都有显著改善。
这项研究的回顾性、单中心性、在前后设计中使用非同时对照、以及干预组中潜在的选择偏倚都是其局限性。但是，Marik等人的研究为北美目前正在进行中的一项大型的有关维生素C，硫胺素和类固醇在感染性休克中的应用的RCT试验奠定了基础。该多中心，双盲，安慰剂对照的RCT将提供我们需要严格评估抗坏血酸在血管扩张性休克治疗中的作用的证据。
血管紧张素II
血管紧张素-2(Ang-2)被认为是一种治疗血管扩张性休克的新药物，但早在20世纪30年代就已被报道用于循环性休克、分布性休克和血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-I)过量的患者。年美国食品和药品管理局(FDA)的批准重新激发了人们对该药物的兴趣，特别是因为它的作用机制不同于传统血管收缩剂。
药理学
血管紧张素-2(Ang-2)是肾素-血管紧张素-醛固酮(RAA)系统中的一种天然激素。血管紧张素原是由肝脏产生的，在肾脏灌流压力低的情况下被肾素刺激后转化为血管紧张素-1(Ang-1)(图4)。血管紧张素转换酶(ACE)使血管紧张素-1(Ang-1)在肺和肾内皮细胞中水解，形成血管紧张素-2(Ang-2)。Ang-2的半衰期很短，只有30秒，直接与其他儿茶酚胺和加压素相互作用。它作用于AT1和AT2受体。Ang-2的主要作用是通过激活平滑肌细胞膜上的AT1受体(图1)引起平滑肌收缩，刺激肾上腺皮质释放抗利尿激素(ADH)和醛固酮，从而增加对水的重吸收。
临床研究
年，DelGreco和JohnsonJohnson分析了21例休克患者的Ang-2使用情况。该病例系列报告21例患者中有15例恢复正常血压，且应用该药无任何不良副作用。血管紧张素II治疗高心排型休克（ATHOS）试验是有关Ang-2的第一个现代临床试验，发现其作为血管收缩剂和儿茶酚胺备选药是有效的。
在第三阶段的后续随机对照试验中，将例血管扩张性休克患者随机分配至标准升压药（例如NE，升压素，Epi，去氧肾上腺素）加安慰剂或标准升压药加Ang-2。Ang-2组的MAP达标率明显高于对照组。此外，那些随机分配到Ang-2组的患者在调整NE剂量上的变化比那些接受安慰剂加标准血管加压药的患者更大。但这项研究没有发现死亡率方面的差异，以及与28天死亡率的相关性。
通过对ATHOS-3数据的分析，首先发现，与仅接受标准血管升压药治疗的患者相比，接受Ang-2治疗的APACHEII评分超过30分的危重患者的28天死亡率显著改善。第二个发现，需要RRT的AKI患者中使用Ang-2不仅可以提高生存率，而且还能够提高7天内RRT的下机率。这些发现具有重要的临床意义，因为除了NE优于多巴胺外，目前还没有发现单一的血管升压药在感染性休克中比另一种在死亡率方面有更大的益处。
最后，通过较高的Ang-1/Ang-2比值来衡量，发现Ang-2的缺乏会增加患者的死亡率（表2）。这种较高的Ang-1/Ang-2比值提示ACE缺乏是导致Ang-2缺乏的原因。与随机分配到Ang-2组的患者相比，那些比值较高且随机分配到标准血管升压药的患者死亡率也更高。给予血管紧张素-2似乎可以调节了这一结果，因为血管紧张素-2对血管紧张素-2缺乏患者的死亡率有显著的治疗效果。这些数据表明，Ang-1/Ang-2比值不仅可以预测死亡率，而且补充Ang-2能够降低Ang-2缺乏状态下的死亡率。ACE是一种将Ang-1水解为Ang-2的酶，主要存在于肺血管内皮细胞(图4)。名肺部病变患者，如流感、多叶肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，或那些正在接受如静脉-静脉体外膜氧合(VV-ECMO)的患者，可能遭受更加严重的ACE功能障碍和Ang-2缺乏。他们是否也能从Ang-2管理中受益还有待观察。
就像在ATHOS-3试验中那样，使用血管紧张素转换酶-2作为早期的三线血管升压剂的效果是直观的，因为反复暴露于NE，Epi和去氧肾上腺素会导致α-1受体脱敏和内化。
结论
麻醉师和ICU医生在治疗血管扩张性休克患者时有多种的血管收缩药可选用。且这些药物有不同的作用机制及受体如RAA系统(Ang-2)、交感神经系统(NE、EPi、多巴胺、多巴酚丁胺和苯肾上腺素)和加压素系统(加压素、特利加压素和选择素)。而MB作用于NOS和冠苷酸环化酶通路，硫胺和抗坏血酸作用于关键生化通路的缺陷。
血管收缩效果可能受到潜在导致血管扩张的物质的影响，所以联合药物治疗可能很重要。目前，我们还没有关于血管扩张性休克的最佳药物组合或次要药物启动的最佳时机的明确临床数据。血管紧张素-2和抗坏血酸是我们治疗血管扩张性休克的最新药物。它们有望为我们的治疗方案增加更多的选择，且还需要更多的研究来阐明哪些人群可能从这些药物中获益最多。尽管前景广阔，但还需要更多高质量的研究来正确评估它们在血管扩张性休克治疗中的作用。
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