心力衰竭时伴发的高钾血症
医院刘岗译
重症行者翻译组
综述的目的
随着越来越多的患者患有心力衰竭以及糖尿病和慢性肾脏疾病等共患疾病，心力衰竭人群中高钾血症越来越普遍。此外，肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）抑制剂是这些人群临床治疗方案的关键组成部分，这种治疗也会造成血钾增高。到目前为止，我们还没有任何可靠或可耐受的治疗方法来治疗高钾血症，以至于无法实施或达到RAAS抑制的目标剂量。本文将重点介绍治疗高钾血症的两种新药物：帕替罗莫（patiromer）和环硅酸钠锆（SZC）
最近的发现
帕替罗莫和SZC都已经在治疗心力衰竭高钾血症方面进行了研究，尽管没有进行直接比较，这两种药物都证明了比现有的钾结合剂（如聚苯乙烯硫酸钠）在更长的时间内保持正常的血钾水平，并减少了副作用。SZC起效快，在治疗急性高钾血症方面也显示出良好的前景。
总结
帕替罗莫和SZC在心力衰竭合并高钾血症的临床治疗中有一定的应用价值。这些药物将允许临床医生维持患者服用RAAS抑制剂，并将指南建议的治疗药物提高到目标剂量，而不会额外担心复发的高钾血症及其不良影响。
前言
高钾血症其实在普通人群中并不少见，虽真实发病率尚不清楚，但估计在1～10%的范围。其中一个原因是高钾血症定义不同，以前的研究以超过5.5mEq/l或高达6mEq/l的临界值来定义高钾血症。一般说来，高钾血症应定义为血清钾水平大于5mEq/l（或mmol/l），并可进一步细分为：轻度（钾5.5～5.5mEq/l）、中度（钾5.5～6mEq/l）和重度高钾血症（钾≥6mEq/l）。
高钾血症可能危及生命。在一项涉及近名心肌梗死后患者的回顾性队列研究中，钾水平发现有非线性关系，钾水平低于3.5mEq/l和大于4.5mEq/l与更高的死亡率相关。类似的发现也见于慢性肾病（CKD）和糖尿病患者。
高钾血症降低了跨膜的浓度梯度，从而缩短了动作电位的持续时间。这在心电图上表现为PR段、QRS波群和T波高峰延长。随着高钾血症的加重，心电图可呈正弦波形态，进展为严重的心动过缓，导致心搏停止。它还可能干扰植入式心脏装置的正常功能，可能导致更高的起搏阈值、由于T波过度感应或缺乏形态匹配（来自宽大的QRS）而引起的不适当电击复律或除颤。高钾血症非心脏表现包括感觉异常、肌肉痉挛、抽搐并可进展为肌无力和麻痹。
要点
#高钾血症在心力衰竭人群中很常见
#降低RAAS抑制可能导致不良预后
#新型钾结合树脂：帕替罗莫和SZC将允许优化GDMT，而无需担心高钾血症
#SZC对急性高钾血症有较好的治疗效果
高钾血症的发生机制
在高钾血症的临床中，首先需要确认测量的准确性。假性高钾血症（即血清钾假性升高）可能是由于溶血、静脉切开术（甚至用力握拳）或实验室错误所致。如果认为是真正的高钾血症，那么可能高钾血症的机制是增加摄入或减少排泄。
使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂是造成心脏人群高钾血症的常见原因。血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和AT1受体阻滞剂（ARBs）通过抑制血管紧张素II介导的肾上腺盐皮质激素醛固酮的分泌而引起高钾血症。它们还引起出球小动脉扩张改变肾血流量，导致肾小球滤过率降低。盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）通过直接阻断醛固酮的分泌，减少肾脏钾的分泌导致高钾血症。一篇对39项研究的综述发现：单一RAAS阻滞剂治疗高血压时高钾血症（定义为K≥5.5）的发生率≤2%。然而，在心力衰竭或CKD患者或使用双重RAAS阻滞剂的患者中，高钾血症的发生率则在5～10%范围内。
心力衰竭患者的临床试验反映了不同比率的高钾血症。在SOLVD试验中，依那普利治疗组7.8%的患者出现高钾血症（定义为5.5mEq/l）。临床上重要的高钾血症在使用坎地沙坦的情况下明显较少发生，为5.2%。然而，在RAAS阻滞剂和螺内酯联合使用的RALES试验中，19%的患者血钾水平超过5.5mEq/l（当钾5mEq/l作为临界值时，51%的患者钾水平高于5mEq/l)。在RALES发表后，安大略省的一项研究显示，高钾血症住院人数增加了4.5倍（从2.4/增加到11/），死亡率增加了6倍（从0.3/增加到2/）。在PARADIGM-HF研究中，依那普利组与沙库巴曲/缬沙坦联合用药相比，高钾血症（K≥5.5mEq/l）的发病率相似，约为16～17%。严重高钾血症（K6mEq/l），依那普利组显著高于沙库巴曲/缬沙坦组（5.6%比4.3%）。其他研究也表明：与ACE抑制剂相比，ARBS的高钾血症发生率较低，包括CKD人群也是如此，其机制可能与ARB对醛固酮分泌的抑制较少有关。
同时对PROTECT队列的现代分析发现：急性失代偿性心力衰竭住院患者偶发的高钾血症（K≥5.5）与不良预后无关。然而，高钾血症与15%的失代偿心衰患者MRAS用药剂量减少相关，但不影响其他RAAS抑制剂的使用剂量。需要减少剂量或停止RAAS抑制剂的患者在天时死亡率增加，调整后的危险比（hazardratio，HR）为1.97。
CKD的恶化在高钾血症的发生中也起着重要作用。在正常情况下，肾脏分泌90%的钾。只有10%的钾会到达远曲小管，在那里多余的钾在钠/钾ATP酶和管腔钠通道的帮助下被肾集合管主细胞分泌到尿液中。这一过程受远端肾小管水平的钠浓度和血清醛固酮水平的调节。心力衰竭时，因肾血流量和灌注压下降启动RAAS级联反应后，肾素由肾小球旁细胞分泌。在健康患者中，醛固酮水平升高会导致钾的分泌。然而，在心力衰竭患者中，升高的醛固酮促进钠的重吸收，因此远端肾单位含钠减少，导致钾的分泌障碍（译者注：原文如此，但译者并不同意这种解释，理由如下：
1.单纯从电解质的角度来讲：肾脏几乎完全重吸收钠，钾几乎肾小管完全被重吸收，但远端肾小管和集合管可分泌钾，这是肾脏调控血钾的重要机制。钾的分泌是钠重吸收的结果。在低钠血症患者，钠在近曲小管和髓袢几乎完全被重吸收，到达远曲小管的钠已很少导致钠钾交换就无法进行，钾排出减少。所以低钠血症患者容易伴发高钾血症，而高钠血症患者容易伴发低钾血症。而肾血流量低的病人，肾小球滤过的钠就少，钠在近曲小管和髓袢几乎完全被重吸收，到达远曲小管的钠已很少，钠钾交换就无法进行，钾排出减少，因此循环血容量减少常伴高钾血症。而心功能不全的病人容易出现低钠血症，也可以认为是有效循环血量减少的病人，从这个角度来说，容易出现高钾血症。
2.从醛固酮的作用机制来说：醛固酮能增加近曲小管、髓袢升支、远曲小管和集合管各段肾小管细胞钠/钾ATP酶的活性，从而促进钠的重吸收和钾的排出。醛固酮还可通过增强肾小管细胞膜对钾的渗透性，促进钾的排出。所以单纯从醛固酮的作用机制来说，醛固酮增多一定是增加钾的排出
3.醛固酮分泌增多，钠、水的潴留逐渐增强，3天达高峰，但随后出现代偿性利尿作用，原来潴留在体内钠、水的大部分从尿中排出，这种继发于醛固酮增多，钠、水潴留后而产生的利尿作用，称为“醛固酮脱逸”。因此醛固酮导致钠水潴留多在应激反应患者，而慢性醛固酮增多性疾病，多无钠、水涨留的表现。而醛固酮对钾代谢的影响无“脱逸”作用，故慢性原发性高醛固酮增多常仅表现为低钾血症，而无高钠血症，所以长期醛固酮增高的患者可以没有高钠，但一定有低钾。）。
对于潜在的CKD患者以及使用RAAS抑制剂的患者，醛固酮抵抗也可能出现。慢性肾脏病也可导致肾素释放受损，导致低肾素低醛固酮血症。最后，IV型肾小管性酸中毒，这种低醛固酮状态也会导致高钾血症。IV型肾小管性酸中毒可能是遗传的，但通常是后天获得的，可能存在于糖尿病患者和某些药物（包括ACE抑制剂、MRAs、非甾类消炎药、肝素、β受体阻滞剂、洋地黄、甲氧苄啶和环孢素）治疗过程中。
高钾血症患者也需要考虑限制饮食中钾的摄入量。通常钾含量很高的钾和钠补充剂都需要考虑限制。最后，导致一般人群高钾血症的其他原因应该考虑，如肾上腺功能不全、代谢性酸中毒和创伤。
紧急处理
考虑到高钾血症的心脏毒性作用，用钙稳定细胞膜是必要的。当有心电图改变的证据，包括高尖T波、QRS间期加宽、室性心律失常或心脏骤停时，提示补钙适应症，静脉注射氯化钙（0.5～1克，2～5分钟）或葡萄糖酸钙（1～3克，2～5分钟）。如果危及生命的ECG改变持续存在，应该在补钙5分钟内看到效果，并且可以在这个时间间隔内重复补钙。但是钙不会降低血钾水平，需要与其他降低血钾水平作用的疗法相结合。钙的副作用包括心动过缓以及外周血管扩张引起的低血压。为了显著降低血清钾，还可使用促进钾向细胞内转移的药物（包括胰岛素、沙丁胺醇和碳酸氢钠）（图1）。
胰岛素作用于骨骼肌中的葡萄糖转运蛋白4，并通过钠/钾ATP酶促进钾向细胞内转移。通常剂量为10单位的普通胰岛素，外加1支50%葡萄糖，以防止降糖作用。胰岛素的起效时间约为15分钟。
沙丁胺醇是一种β2激动剂，它还能激活肌肉和肝脏细胞上的钠/钾ATP酶转运体，并直接促进内源性胰岛素的释放。10毫克的沙丁胺醇与10个单位静脉胰岛素一样有效—这两种干预措施都能使血清钾降低1mEq/l。沙丁胺醇通过其β激动剂特性可导致心悸、焦虑和头痛，其起效时间为15～30分钟。
最后，经常用碳酸氢钠降低血钾，但最近的研究表明：它的作用可能仅限于同时患有代谢性酸中毒或心脏骤停的患者，一次静脉推注的剂量是50mEq。副作用可能包括高钠血症和相关的容量超负荷。
在稳定后，下一步是通过尿液排泄或粪便排泄来消除钾。袢利尿剂通过抑制Henle袢内的Na+–K+–2Cl-共同转运体和阻断钠和钾的重吸收而起作用（图1）。向远端肾单位输送较多的钠会刺激钾的分泌。低血容量者应注意避免使用利尿剂，以防止急性肾损伤，因为急性肾损伤会进一步加重高钾血症。在极少数情况下，可能需要血液透析。
使用树脂结合肠道中的钾是排出钾的最后一种方法，这将在下一节中讨论（图1）。
慢性处理
聚苯乙烯硫酸钠
聚苯乙烯硫酸钠（SPS）是最古老的钾结合树脂，在过去的60年里一直在使用。SPS以钾钠交换的形式与肠道中的钾离子结合。然而，这种结合是非特异性的，钙和镁也可能与SPS结合。最终，SPS和它结合的钾通过结肠转运，并从粪便中排出。
SPS可口服（15g，1～4次/d）或直肠给药（30～50g，每6h一次），既往为减轻便秘作用常与山梨醇合用。降钾作用是剂量依赖性的，一项研究表明，15～60g剂量分别降低了约0.82～1.4mEq/l的钾。30克SPS使钾降低了大约1mEq/l，起效时间2～6h。
SPS的使用主要受到副作用（包括恶心、呕吐、便秘或腹泻）的限制。瑞典肾脏注册中心最近的一项观察分析显示：在新开始服用SPS的第4期CKD患者中，轻微胃肠道（GI）副作用（HR1.11）和严重不良事件（HR1.25，如溃疡和穿孔）的发生率更高。SPS和山梨醇联合使用还有肠坏死病例的报道，这导致食品和药品管理局在年发布了黑匣子警告，因此这种组合不再推荐使用；然后SPS不再与山梨醇配伍而继续使用。
过于积极的使用SPS治疗可能导致低钾血症，因此，应经常监测血清钾水平。突然停药也可能导致反跳性高钾血症。最后，SPS也增加了钠负荷（每15克SPS含毫克钠），这可能会导致高血压或心力衰竭症状恶化。考虑到SPS对其他离子的结合能力，需要在没有含阳离子的抗酸剂和泻剂的情况下给药，SPS还可以减少左旋甲状腺素和锂的吸收。
帕替罗莫
帕替罗莫是为了解决老一代钾结合树脂的局限性而设计的，它是完全不可吸收的（假定珠粒大小为mm时），比SPS结合更多的钾，并用钾交换钙，因此，对心力衰竭患者来说不存在容量过负荷的问题。CKD时，结肠大钾通道上调2～8倍。当帕替罗莫与钾结合时，形成的浓度梯度允许大钾通道进一步分泌钾。
这一点在AMETHYST-DN研究中得到证明，这是一项针对糖尿病肾病患者的II期开放式标签研究，该研究的检查显示超过52周的血钾水平的下降。在8周时，尽管接受了相同剂量的帕替罗莫，中度高钾者（下降±0.97mEq/l）与轻度高钾者（下降±0.55mEq/l）相比，中度高钾者血钾水平的下降幅度更大。在一年的随访中，虽然其中95%的患者仍在使用RAAS阻滞剂，但77～95%的患者维持了正常的血钾水平。
PEAR-HF是一项为期4周的双盲、安慰剂对照、多中心试验，旨在评估帕替罗莫在接受螺内酯治疗的心力衰竭患者中的作用。研究人群包括NYHAII或III级心力衰竭患者，射血分数（EF）～40%，大约一半患者有CKD。与安慰剂相比，帕替罗莫15mgBid平均降低钾0.45mEq/l。与此而来，较少的患者出现高钾血症（7.3%而使用安慰剂的为24.5%），而且几乎所有患者都能够将螺内酯的剂量增加到50毫克的目标剂量。对心力衰竭和慢性肾脏病患者的亚组分析显示，安慰剂组的高钾血症发生率为38.5%，而对照组为6.7%。另一项心力衰竭试验（DIAMOND）将对服用RAAS抑制剂的EF降低的患者进行为期12周的随访（NCT）。
OPALHK是一项为期12周的III期和IV期CKD患者使用一种或多种RAAS抑制剂为期12周的研究，这些患者平时有高钾血症（K≥5.5）。帕替罗莫依据平时高钾血症的严重程度进行给药调整，使钾维持在3.8～5.1mEq/l之间。到第4周时，治疗组76%的患者血钾值在目标范围内，平均钾减量为1mEq/l，帕替罗莫剂量为12.8～21.4毫克/天。在随后的撤药期，安慰剂组有60%的患者复发高钾血症，而帕替罗莫组只有15%，导致50%以上的安慰剂组停用RAAS抑制剂，而94%的帕替罗莫组持续RAAS抑制剂治疗。
帕替罗莫建议起始剂量8.4g、每天一次使用，如需增量则每次增量4.2g。鉴于其起效缓慢（～7h），其并未批准用于高钾血症的急性治疗。帕替罗莫的副作用（包括恶心、胃胀、便秘和腹泻）通常与配方中的山梨醇有关（8.4克的帕替罗莫与大约4克山梨醇配伍）。帕替罗莫患者未见肠坏死报道，7%的患者出现低镁血症。
所有药物与帕替罗莫使用之间应间隔3小时。
环硅酸钠锆
环硅酸钠锆（SZC，亦称为ZS-9）是一种不溶性化合物，在胃肠道中通过钠钾和氢钾离子交换而结合钾离子而起作用，钾离子被结合在阳离子结合孔（由锆、硅和氧组成）中。由于孔的大小，它优先结合钾离子，而不是更小或更大的阳离子。晶体结构包裹钾，阻止其肠内循环。在体外，SZC结合的钾是镁或钙≥9.3倍，它对钾的选择性也是之前讨论的树脂≥25倍。
HARMONIZE是一项开放标签的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，试验的导入期2天，那些2天内达到正常血钾的患者进入28天的维持期。84%的患者的血钾水平在2小时内迅速得到纠正，在48小时内达标则是98%。平均而言，48小时的钾降低水平为1mEq/l。与安慰剂相比，SZC的三种剂量（5克、10克和15克）都将钾降低到正常范围。
另一项对SZC的III期研究进行了12个月，研究设计与最初的高钾血症纠正阶段相似，患者接受10克SZC一日三次，持续1～3天，直到钾小于5mEq/l。随后患者进入起始剂量每日5克的维持期，滴定以维持正常血钾水平。在这项研究中，3/4患者有CKD，2/3的患者平时使用RAAS阻滞剂。82%的患者在使用SZC的24小时内达到了正常血钾水平。维持期所需的平均SZC剂量为7.2g。总的来说，74%的患者维持了他们的RAAS阻断剂量，14%的患者实际上增加了剂量。相似的结果也在HARMONIZE研究的心力衰竭患者亚组的分析中可以看到。
一项II期、随机、双盲的心力衰竭患者服用SZC对比安慰剂的研究目前正在进行中，目的是优化RAAS抑制剂的剂量超过3个月。预计完成PRIORITIZE-HF研究的日期是年10月。
SZC在急性期给药剂量为10毫克一日三次，此后降至每日5～10毫克。由于SZC不溶于水，不会全身吸收，遇水不膨胀，因此耐受性很高。与帕替罗莫相比，胃肠道相关的副作用更少见，与安慰剂类似。15克SZC剂量下发生高血压和外周水肿的发生率不到1%，其他不良反应包括尿路感染。由于其起效快，SZC既可用于急性治疗高钾血症，也可用于慢性维持治疗。SZC可以一过性提高胃的pH值，因此，依赖酸性环境的药物（如唑类抗真菌药、抗逆转录病毒药）应该间隔2小时后给药。
结论
高钾血症是心力衰竭患者常见的危及生命的问题。SPS一直是慢性治疗高钾血症的唯一选择，且有其局限性。近年来，有两种新的治疗选择：帕替罗莫和SZC，SZC还可以治疗急性高钾血症。
这两个药现已在北美和欧洲上市。SZC刚刚收到加拿大卫生部的合规通知。费用可能是一个障碍：在美国，8.4克帕替罗莫服用30天的费用是美元，SZC10毫克服用30天的费用稍微便宜一点，美元。这两种药物尚未进行直接比较，但它们都在控制慢性高钾血症方面发挥作用，并允许RAAS抑制剂在心力衰竭、糖尿病和慢性肾脏病患者中继续使用甚至加量使用。
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