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年10月29日/医麦客eMedClub/--年5月16日，日本厚生劳动省为诱导多能干(iPS)细胞的临床应用大开绿灯，有条件批准将其用于心脏病的临床试验。此项临床试验将由大阪大学心血管外科医生泽芳树(YoshikiSawa)领导的研究小组开展。
▲YoshikiSawa教授（图片来源：NHK）但是，一个月后，日本西部发生强烈地震，这损害了原本可以培养必要细胞的研究设施。这项研究被推迟了。
近日，该研究小组已向大阪大学的审查委员会提出申请，希望实施临床试验，使用“心肌膜”进行手术，以推动该疗法早日用于患者治疗。据称，大阪大学已在22日前批准了这一申请。接下来，研究小组将在本月内向厚生劳动省提出实施临床试验的申请。
截至目前，世界上还没有使用iPS细胞进行心脏病治疗手术的案例。研究人员表示，如果该试验申请获得批准，他们希望在明年三月之前进行第一次手术。
iPS细胞治疗心脏病
早在年，该小组使用从患者脚部取出的成肌细胞制备细胞片，将其放置在缺血性心肌病患者的心脏表面，以恢复心脏功能。年，该疗法获得了*府作为组织工程医疗产品的有条件批准。但是，这种治疗对患有严重缺血性心肌病的患者无效。心肌细胞片更适合于心力衰竭的病后疗养。
因此，他们将注意力转向了从iPS细胞制备心肌细胞片，并在动物模型中证明了这种治疗的益处。另外，分化方案的改进允许增加适用于人类移植的安全心肌细胞的数量。
长期以来，Sawa研究小组使用心肌缺血猪模型来研究移植iPS细胞来源的心肌细胞片的治疗益处。此外，他们现在可以制造足够数量的安全的细胞片用于人体移植。
▲治疗流程（图片来源：Osaka）去年5月的公开报道称，临床计划将覆盖缺血性心肌病患者，或因动脉狭窄或阻塞而导致心脏虚弱的患者。3名年龄在18岁到79岁之间的患者将在心脏表面贴上两个圆形的细胞薄片，它们是由其他人的iPS细胞制成的心肌细胞“薄片”(厚度约0.1毫米)，主要通过这些细胞分泌蛋白质等物质来改善心脏功能。每一层的厚度为0.05毫米，直径为几厘米。
▲心肌贴片（图片来源：NHK）在使用iPS细胞进行移植的前两例临床研究中，包括理研所(Rikenresearchinstitute)在内的研究小组移植了几十万个细胞来治疗难治性疾病。最新研究中的细胞数量要多得多，大约有1亿个。由于iPS细胞存在癌变的风险，对研究人员来说，保证安全性显得尤为重要。
研究将使用储存在京都大学iPS细胞研究和应用中心的细胞。细胞片预计在三个月内消失(细胞死亡)，然后可以逐步减少免疫抑制剂的使用。研究人员称，在动物实验中，即使细胞片消失后，心脏功能也被证实得到了改善。
临床试验中，研究人员将检查这项手术的安全性，检查是否有癌症、免疫排斥反应等症状，并观察患者心脏功能的变化。
iPS再生医疗应用的现状
年，日本京都大学山中伸弥(ShinyaYamanaka)教授的团队发现只须将四个与干细胞特性相关的转录因子Oct3/4、Sox2、c-Myc以及Klf4(简称OSKM，也被称为「山中因子」)，通过逆转录病毒载体转入小鼠的成纤维细胞，即可诱导它们去分化成多能干细胞。
这种细胞被称为诱导多能干细胞(inducedpluripotentstemcells,iPS细胞)，它们在形态、基因和蛋白表达、表观遗传修饰状态、细胞倍增能力、类胚体和畸形瘤生成能力、分化能力等方面都与胚胎干细胞相似，同时又避开了胚胎干细胞的伦理问题，在疾病模拟、药物筛选和细胞治疗中有着巨大的应用前景，被人们视为细胞疗法的新希望。
年，山中伸弥因在iPS细胞领域的开创性研究分享了当年的诺贝尔生理学或医学奖。自此，日本将‘iPS细胞技术产业化’做为国家重点发展的领域，并且向全世界范围内扩张。
iPS细胞是当前干细胞研究的热点和焦点，它可以分化成体内所有的细胞，进而生长成所有类型的身体组织和器官。因此，iPS细胞在器官再生、修复和疾病治疗方面极具应用价值。作为该领域发展最早最快的国家，日本此前已利用iPS细胞实施过对黄斑变性、脊髓损伤、帕金森病、角膜疾病等适应症的临床治疗。黄斑变性
自体来源iPS细胞年，由日本*府支持的理研所进行了世界上第一项使用iPS细胞的临床研究，将视网膜细胞移植到一名患有年龄相关性黄斑变性的女性身上。年3月，来自理研所的高桥*代(MasayoTakahashi)等人在NEJM(新英格兰医学杂志)上发表了该项临床试验的结果。这是世界上第一例iPS细胞治疗的临床试验，证明了iPS细胞在人体内使用是安全的。异体来源iPS细胞年3月29日，日本理研所宣布，其与神户市立医院等机构合作，28日将异体iPS细胞培养成的视网膜细胞移植到一名60多岁男性右眼中，该名患者患有渗出型年龄相关性黄斑变性。这是全球首例iPS细胞“异体移植”手术。去年4月，该研究团队表示，他们在年3月至9月期间为5名男性黄斑变性患者进行了单眼视网膜细胞移植，这些移植的视网膜细胞由异体iPS细胞培养而来。目前已可确认这一临床研究的安全性，受试者没有发生明显的排异反应和副作用。研究人员称，这项临床研究的目的已经达成，使用异体iPS细胞的安全性得到了确认，今后还将进行新的临床研究以提高移植效果。帕金森病
年11月9日，日本京都大学宣布，该校研究人员已经开展了利用iPS细胞治疗帕金森病的临床试验，向一名患者脑部移植了由iPS细胞培养的神经祖细胞。手术于10月完成，患者是一名50多岁的男性，被移植的是由异体iPS细胞培养的多巴胺神经祖细胞。在约3小时的移植手术中,医生向这名患者脑部注入了约万个多巴胺神经祖细胞。这是全球首例利用iPS细胞治疗人类帕金森病的移植手术，目前患者恢复情况良好，手术效果和安全性还需长期观察。按计划，这次开展的临床试验将为7名患者进行移植。研究人员表示，如果这项试验顺利进行，最早在年会根据日本的再生药物快速审批制度，该药物就可以出售给患者。脊髓损伤
年2月18日，日本厚生劳动省批准日本庆应大学利用iPS细胞治疗脊髓损伤的临床研究申请。这项临床会招募4名成年严重脊髓损伤的患者进行治疗。预计最早将于今年秋季左右实施第一例移植手术。在此次治疗中，研究人员将通过使用iPS细胞转化为作为神经细胞基础的细胞，每次移植约万个新神经细胞到患者的受伤区域来进行治疗，作为额外防御措施，研究人员还会采用免疫抑制药物以防止移植细胞的排斥。再生障碍性贫血
京都大学iPS细胞研究所的EtoKoji教授(兼千叶大学教授)等已于年8月19日前向厚生劳动省递交了一项临床试验计划申请，计划使用患者来源的iPS细胞生产具有止血功能的血小板，以治疗严重的再生障碍性贫血。同年9月21日，该项申请获得批准。这是厚生劳动省批准的第四个使用iPS细胞的临床试验计划，也是第一个使用血液成分的临床试验计划。
▲图片来源：京都大学
再生障碍性贫血患者容易出血，感染并因血小板和白细胞减少而头痛。血小板数量下降的患者经常接受输血治疗。由EtoKoji教授领导的研究小组已经建立了一种通过使用iPS细胞来大量生产高质量血小板的方法，他们计划进行三次回输，在最后一轮中逐渐增加输注的血小板数量，达到亿。
角膜缘干细胞缺乏症
年3月，日本厚生劳动省的专家委员会通过了大阪大学关于iPS细胞来源角膜细胞移植的临床研究申请。这是全球首次批准的iPS角膜移植手术临床试验，由大阪大学眼科教授西田幸二(KojiNishida)教授领导的研究小组进行。8月29日，该团队宣布已于今年7月完成了全球首例iPS角膜移植手术。
▲移植手术中的膜片状组织（图片来源：NHK）
接受手术的患者是一名40多岁的女性，她患有角膜缘干细胞缺乏症，在7月25日接受左眼手术后，于8月23日出院。研究小组说，她的视力已经有了很大的改善，到目前为止还没有发现任何问题。他们将在未来一年内对患者进行随访，以确认移植的安全性和效果，并将寻找诱发肿瘤的任何迹象。
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