正性肌力药是用于治疗由于心排血量减少而导致急性心力衰竭（AHF）并发低灌注的患者的药物。通常在AHF的初始治疗期间短时间给药，直到血流动力学稳定和周围灌注恢复为止。它们可以长期使用以治愈患者，作为通向更明确治疗方法的桥梁，例如移植左心室辅助设备，或作为姑息治疗方案的一部分。临床实践中当前可用的正性肌力药分为三大类：β-激动剂，磷酸二酯酶III抑制剂和钙增敏剂。但是，由于不良事件潜力及其与长期死亡率增加，医生应了解适合于不同类型患者的适应症和给药策略。正在研究使用其他细胞内途径的新型正性肌力药，以尽量减少常规正性肌力药的缺点。
急性心力衰竭（AHF）的定义是突然出现或心力衰竭的症状和体征突然加重，常常需要住院治疗。这是一种危及生命的疾病，医院内死亡率为22％至37％。心源性休克的严重病例]正性肌力药物已经在患者AHF治疗几十年来一直使用的，尤其是对患者的收缩功能不全，心脏衰竭，射血分数减。由于对心脏收缩力的增强作用它们还具有变时性和周围血管效应，并具有正性变力作用。医院环境中最常用于周围器官灌注不足并严重降低心排血量的患者。但是，使用正性肌力药确实会产生一些不良影响，包括心律不齐和心肌缺血，这对长期使用会产生不利影响生存。因此，不建议将其用于所有HF患者的常规治疗。但是，它们仍可作为短期治疗方案，用于出现AHF并显示灌注不足和心脏收缩力受损的患者。
传统的正性肌力药
根据其作用机理，目前可用于治疗AHF的正性肌力药可分为三类：多巴胺，多巴酚丁胺，去甲肾上腺素和肾上腺素，它们是β受体激动剂。米力农，一种磷酸二酯酶（PDE）3型抑制剂；和左西孟旦，钙增敏剂（表2）。
β激动剂
多巴胺
多巴胺是一种内源性儿茶酚胺，通过与四种不同受体（多巴胺能1型和2型以及肾上腺素α-1和β-1）的相互作用，对心血管系统发挥剂量依赖性作用。当以低至2.5μg/kg/min的较低剂量使用时，其主要的净作用是内脏，冠状动脉和肾血管的血管舒张作用。尽管从理论上讲，这种作用似乎对AHF患者的肾功能有利，因为它会增加肾脏灌注，但没有证据表明这可转化为显著的临床益处。
与安慰剂相比，在一群即将接受肾衰竭的重症监护患者中，低剂量静脉内多巴胺的给药对降低肌酐峰值水平或预防肾功能恶化没有任何益处。在年发表的《急性失代偿性心力衰竭II（DAD-HF）》中的多巴胺试验中，在低剂量速尿中加入低剂量多巴胺与急性发作患者的症状，再入院率，死亡率或肾功能的改善无关失代偿性慢性HF。此外，在“肾脏优化策略评估–急性心力衰竭（ROSE-AHF）”试验中，向AHF和肾功能不全患者的标准利尿方案中添加低剂量多巴胺或低剂量奈西立肽均不会导致充血或恢复肾功能。
当以3–5μg/kg/min的中等剂量给药时，多巴胺主要通过刺激心肌细胞中的肌膜β-1受体表现出明显的变时性和肌力作用，但也会增加肺毛细血管楔压（PCWP）。当以高于5μg/kg/min的较高剂量使用时，其净作用是有效的血管收缩，主要是通过其对脉管系统的α-1肾上腺素能受体的作用而促进的。这导致后负荷显著升高，这可能对AHF和心脏收缩功能障碍的患者有害。多巴胺最显著的不良反应包括高血压和快速性心律失常，在剂量10μg/kg/min时更常见。
多巴酚丁胺
多巴酚丁胺（一种合成的儿茶酚胺）通过对心肌β-1受体的刺激作用来增强心脏收缩力。由于其对血管α-1受体和β-2受体的联合作用，它也影响周围的脉管系统。在临床实践中，对AHF患者低剂量的多巴酚丁胺（5μg/kg/min）会通过增强肌力而导致心输出量增加，同时通过对外周动脉血管血管舒张作用而减少后负荷，从而改善症状。但是，一些研究将其使用与死亡率增加联系起来。一项荟萃分析显示，与血管扩张剂奈西立肽相比，多巴酚丁胺与住院死亡率和未来HF再入院的风险更高。
由于多巴酚丁胺具有长期并发症的潜力，医院内，以短期改善症状。值得注意的是，当剂量超过5μg/kg/min时，由于α1激动剂的作用变得更加有效，因此对周围血管的作用向血管收缩转移。多巴酚丁胺的输注速率范围为1-2μg/kg/min至40μg/kg/min。处方多巴酚丁胺时，应注意的是，至少在常规剂量下，接受慢性β-受体阻滞治疗的患者多巴酚丁胺的作用可能减弱。多巴酚丁胺的另一个重要局限性是即使在短时间给药后仍可能产生耐受性。不利影响，多巴酚丁胺的条款已被证明是在大多数剂量方案心律失常，它也被认为与嗜酸性心肌炎的罕见。
去甲肾上腺素
去甲肾上腺素是一种内源性分子，最有效地作用于血管α1肾上腺素能受体，诱导血管收缩并增加收缩压和舒张压。它还作用于心脏β-1受体，从而发挥变时性和变力性作用。基于这些特性，去甲肾上腺素主要用于出现心源性休克的AHF患者，并总是与另一种更有效的正性肌力药一起使用。去甲肾上腺素也可以与膨胀剂联合使用，以防止发生低血压。
去甲肾上腺素被广泛用于其他病因的治疗，包括脓毒性休克。多巴胺和去甲肾上腺素在休克治疗中的比较（SOAPII）试验比较了去甲肾上腺素和多巴胺作为例休克患者的一线药物。即使在死亡率方面在两个组之间没有发现统计学上的显著差异，但与去甲肾上腺素相比，多巴胺与包括心律不齐在内的不良事件风险增加相关。值得注意的是，同一试验的亚组分析仅包括心源性休克患者，显示在降低死亡率方面，去甲肾上腺素优于多巴胺。
在临床实践中，去甲肾上腺素通常以0.01-0.03μg/kg/min的速度输注，但最高可达到1μg/kg/min，直至达到目标血压。去甲肾上腺素的不良反应包括心动过速，可显著增加心肌需氧量，这可能是有害的，尤其是在活动性心肌缺血的情况下。另外，据报道，去甲肾上腺素对心脏细胞具有直接的毒性作用，这主要归因于β肾上腺素刺激引起的细胞凋亡。使用去甲肾上腺素也有高血压和快速性心律失常的报道。
肾上腺素
肾上腺素，也是一种内源性儿茶酚胺，表现出剂量依赖性。当以高达0.01μg/kg/min的较低剂量给药时，它主要作用于β2周围肾上腺素能受体，从而引起血管舒张。但是，当以0.2μg/kg/min的增加速率给药时，其对β1和α1受体的作用占主导地位，导致总体正性肌力和血管收缩。这种血管收缩不仅包括外周血管，还包括肺动脉和静脉循环。
尽管肾上腺素具有正性，变时性和血管收缩性质，但在日常临床实践中，肾上腺素一直仅限于心脏骤停的病例。这是由于Levy等人进行的一项初步研究的结果。年，在心源性休克患者中将肾上腺素与包含去甲肾上腺素和多巴酚丁胺的方案进行了比较。治疗策略在血液动力学方面显示出可比的结果；然而，在肾上腺素组中观察到乳酸性酸中毒，心动过速，心律不齐和胃粘膜灌注不足的发生率显著增加，从而使此类患者的使用安全性降低。
为了进一步巩固这些发现，心源性休克（CardShock）研究着眼于常见血管升压药和正性肌力药的趋势和预后。研究发现，心源性休克患者使用肾上腺素与90天死亡率增加以及肾和心脏功能下降无关。
此外，Leopold等人在个人数据水平的荟萃分析中，将肾上腺素用于治疗心源性休克患者的死亡率比其他药物治疗方案高三倍（OR3.3；95％CI[[2.8-3.9]）。难治性病例中，肾上腺素的输注速度通常为0.01-0.03μg/kg/min至0.50μg/kg/min。肾上腺素的显著不良反应包括心肌缺血，心律不齐，高血压，肺充血和颅内出血。
磷酸二酯酶3型抑制剂
米力农
米力农是一种PDE3抑制剂，是重度HF或心源性休克患者中常用的正性肌力药。它抑制PDE3，PDE3在生理上降解细胞内环状单磷酸腺苷（cAMP）。通过这种抑制，cAMP在细胞中积聚，引起蛋白激酶A活化。这有助于更多的钙离子进入心肌细胞，从而增强了肌动蛋白-肌球蛋白的交叉桥接，从而增加了心脏的收缩力。该机制独立于β-肾上腺素途径。结果，与其他正性肌力药相比，使用PDE3抑制剂，尤其是米力农，尤其适合于出现β-受体阻滞的慢性HF并伴有AHF或心源性休克的患者。
米力农作用机制的另一个特征是，相同的胞内过程在外周和肺血管系统的平滑肌细胞中被激活，除了其正性肌力作用之外，还导致净血管舒张作用。米力农作为促进剂。
已经研究了米力农的短期和长期作用。静脉用米力农加重慢性心力衰竭的一项前瞻性试验的结果（OPTIME-CHF）评估了AHF患者在标准药物治疗基础上添加IV米力农的可能性。在死亡率或住院方面，使用米力农没有发现统计学上的显著益处，而米力农与长期降压发作和心律不齐的风险增加相关。在亚组分析中，米力农与患有高脂血症的患者死亡率增加相关。缺血性心脏病的心衰此外，急性失代偿性心力衰竭国家注册中心（ADHERE）的数据指向多巴酚丁胺和米力农与IV硝酸甘油或奈西立肽相比死亡率增加的方向。
一项前瞻性随机米力农生存评估（PROMISE）试验得出结论，尽管使用了最佳药物治疗，但有症状的HF患者使用米力农与安慰剂相比，死亡率和再入院率增加。在临床实践中，在患者中使用米力农维持足够的收缩压（85mmHg）的AHF患者。对于收缩压较低的患者（85–mmHg），建议将米力农与血管收缩剂（如去甲肾上腺素）联合使用，以抵消其血管舒张作用。此外，米力农因其β-肾上腺素途径是一种独立的作用机制，因此在长期接受β-受体阻滞剂的患者中更受欢迎。由于米力农相对较长的半衰期和肾脏清除率，因此在肾功能受损的患者中应谨慎使用。低血压和快速性心律失常也被证明是米力农的不良反应。
钙增敏症
左西孟旦
左西孟旦通过作用于肌钙蛋白C发挥其作用，使心肌细胞对细胞内钙的现有水平更加敏感，从而增加其收缩力。由于其作用不是心肌细胞中钙流入的结果，因此其致心律失常的潜力受到极大限制。除了其正性肌力作用，通过对血管系统的平滑肌细胞ATP敏感性钾通道的开启左西孟旦通向周围血管扩张。左西孟旦也已报道有一些PDE3抑制剂性质和也是激动剂。
左西孟旦的初步研究显示出了有希望的结果，尽管其规模有限。在严重低输出性心力衰竭（LIDO）研究中，静脉使用左西孟旦与多巴酚丁胺的疗效和安全性研究发现，左西孟旦在血液动力学特征和死亡率方面优于多巴酚丁胺。此外，新型钙的安全性和有效性左西孟旦增敏剂用于因急性心肌梗死（RUSSLAN）试验而导致的左心衰竭的患者，左西孟旦与死亡率显著降低和心衰恶化相关。
但是，随后的两项较大的试验并未显示左西孟旦的使用有积极的结果。左西孟旦与多巴酚丁胺治疗急性失代偿性心力衰竭（SURVIVE）试验的天死亡率在两组和静脉多服左西孟旦功效（REVIVE-II）随机多中心评估中均具有可比性，尽管有文献记载的HF改善症状，左西孟旦未能证明在降低死亡率方面是有益的，并导致心律不齐和低血压的多的情况下。
结果，左西孟旦的使用仍然是争论的话题，并且仅被批准在欧洲使用。当前的欧洲心脏病学会指南保留其在可能与β受体阻滞疗法有关的AHF灌注不足的患者中的使用。左西孟旦通常以0.05–0.20μg/kg/min的速度给药。不良反应包括低血压，房颤，低血钾，头痛和心律不齐。
新型变力剂
OmecamtivMecarbil
Omecamtivmecarbil（OM）是一类新的肌力药物，称为心肌肌球蛋白激活剂，是第一个且研究最多的药物。它通过结合肌球蛋白本身的变构位点发挥作用。这导致了肌球蛋白杠杆臂的稳定，使其准备就绪。当这种效应在收缩开始前与众多细胞内肌球蛋白分子相乘时，会导致引发的肌球蛋白分子数量增加，因此可与肌动蛋白跨桥的肌球蛋白头数量也会增加，从而产生收缩力。
重要的是要注意，OM的作用机制独立于钙和cAMP，两者均促成心律失常和心肌缺血，正如通过这些介体起作用的传统正性肌力药所证明的那样。此外，由于独立地OM作用于肾上腺素能通路的，它可以被用来作为一种替代在谁正在服用β-阻滞剂HF患者米力农和左西孟旦。
在以前的研究中已经测试了OM的血液动力学效应。具体而言，与安慰剂相比时，OM增加心搏量和射血分数AHF的患者。这些有益的结果最初未能转化为临床上相关的结果，如II期临床试验的患者呼吸困难的改善。还应该指出的是，发现服用过量OM的患者肌钙蛋白水平增加。这已被假设的是在心脏舒张期间减少冠状动脉填充的结果由于长时间心室收缩阶段。然而，在常规治疗相关暴露下，肌钙蛋白升高与收缩期射血时间之间没有关系。目前尚不清楚治疗相关暴露时肌钙蛋白升高的机制。
SERCA2a调节
肌浆网Ca2+-ATPase（SERCA）及其2a亚型是一种肌膜结合酶，可在收缩期后处理钙质网中自由钙的回流。SERCA2a的，通过此机制，同时影响舒张和收缩的力学和早已公知的其表达在HF患者中减少，导致收缩功能障碍。因此，它可以被假设，靶向功能和/或这种酶的表达可能对HF患者有益。
SERCA2a基因治疗
HF患者的SERCA2a调节可通过基因治疗来实现。最初的方法涉及冠状动脉内施用编码肌浆网钙ATP酶（AAV1/SERCA2a）的腺伴随病毒1型。该基因治疗策略最初被证明具有可接受的安全性，并在II期临床试验中经过了有效性测试。经皮给予心脏疾病基因治疗（CUPID）试验中的钙上调包括39例AHF患者。总。据记录，在6个月的随访期内，就症状改善，运动耐受性，生物标志物和血液动力学特征而言，基因递送优于安慰剂。但是，随后进行的较大的CUPIDII试验（包括名HF患者）无法复制最初的CUPID试验的结果，因为AAV1/SERCA2a的使用并不能显著减少HF相关终点，例如HF住院和恶化HF与安慰剂相比。
关于急性心力衰竭中最佳肌力药物的建议
在所有住院的HF患者中，约有10％患有低血压，心输出量降低和周围灌注不足的征兆。在这一相当大的患者亚组中，建议将正性肌力药物作为其治疗的一部分（图1）。在难治性病例中，可以在选定的患者中使用循环支撑设备，以在短期内保持灌注和血流动力学稳定性。但是，与大量AHF患者相比，由于这些设备的稀疏性，将它们的使用保留为移植的桥梁或其他治疗方法，而作为输注物的初始短期支持在常规临床实践中仍很常见。
适用于正性肌力药物的一般原则是在尽可能短的时间内以较低的有效剂量使用它们，直到达到血流动力学稳定（维持足够的BP和CO）以及恢复重要器官灌注和功能的治疗目标为止。
通常接受正性肌力支持的AHF患者分为两大类：表现为心源性休克的患者和血压低且灌注不足的症状不表现为明显的心源性休克的患者。出现心源性休克的患者的心输出量严重下降，导致严重的低血压（低于85mmHg临界值），并降低了周围和重要器官的灌注。这种低灌注现象通过心源性休克的临床特征变得明显，包括冷肢，乳酸水平升高以及尿量减少和精神改变。
治疗心源性休克患者的第一步应旨在使患者血液动力学稳定，恢复组织和重要器官的灌注。选择的方案包括立即应用正性肌力药，特别是多巴酚丁胺，并与血管加压药联用，以抵消该药物的可能的血管舒张作用。就选择的血管加压药而言，数据支持使用去甲肾上腺素代替肾上腺素的使用，因为后者已多次与较差的死亡率和肾脏结局，低灌注（乳酸）和心肌缺血（肌钙蛋白）的标志物增加相关。应当注意，与增加剂量的单一血管加压药的使用相比，升压药物和血管加压药的组合也更可取，因为这将导致更强的血管收缩作用，增加心脏后负荷和缺血的风险。在难治性心源性休克情况下，建议在可行时使用机械装置进行循环支持。
正性肌力药物不仅适用于明显的心源性休克（BP85mmHg）患者，而且适用于确实表现出灌注不足的边缘性甚至正常BP的HF患者。该证据包括临床（四肢寒冷，精神改变，脉压降低）和实验室检查结果（肝功能检查中血尿素氮和肌酸升高，血清乳酸和低钠血症）。在这些患者中，通常的治疗方案包括以逆向灌注不足为目的的药物，药物或激动剂。使用哪种特定药物的决定应针对每个患者，并由每种情况的特定血液动力学参数决定。表2总结了常见的临床情况及其相应的正性肌力药。
与其他正性肌力药相比，扩张剂（米力农，左西孟旦）具有一些独特的特性，这使其成为某些患者组的更合适的治疗选择。由于其固有的血管舒张作用，它们非常适合患有外周血管收缩的患者。但是，如果收缩压90mmHg，则不建议使用。另外，如果在服用激动剂后发生严重的低血压，建议同时使用血管收缩剂以抵消其血管舒张作用。同样，由于米力农和左西孟旦的正性肌力作用独立于β-肾上腺素途径，因此它们是治疗慢性β-受体阻滞患者的首选方案。第三组和更具体的一组患者可能是肺动脉高压患者，他们可能会比其他药物更受益于使用膨胀剂。在这些患者中可能同时使用米力农和左西孟旦，因为它们已证明对肺血管的血管舒张作用。米力农已被证明可以降低等待心脏移植的患者的肺血管阻力。
AHF患者通常伴有肾功能衰竭和/或肝功能衰竭。对于原发性肾衰竭，主要根据其半衰期选择合适的正性肌力药。多巴酚丁胺的半衰期最短（2分钟），而左西孟旦半衰期为80小时。因此，多巴酚丁胺是这些患者的首选药物。但是，应该指出的是，一些数据支持左西孟旦在患有急性心肾综合征的患者亚组中的使用，因为它比其他药物更有效地增加了肾脏灌注。对于肝功能受损的患者，多巴酚丁胺也是首选，因为左西孟旦主要通过肝脏排泄。然而，与心肾综合征的适应症相似，左西孟旦比多巴酚丁胺在急性心肝功能不全的人群中具有更好的支持肝功能检查正常化的证据。
对于接受冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者，最广泛使用的强心药是多巴酚丁胺，因为它提供了更好的冠状动脉灌注，而没有严重的代谢不良影响。此外，米力农的缺点是比多巴酚丁胺更不致心律失常，尽管它可能抵消对肺血管的吸入麻醉药的血管收缩效果。最后，左西孟旦已经显示出改善手术后的成果，包括停留时间和拔管的长度。然而，在左心室舒张功能左心室收缩功能不全患者接受心肺旁路手术（LEVO-CTS）的试验中，左心西旦在患有CABG的射血分数降低的孤立患者中的预防性使用未能证明优于安慰剂。当治疗在心脏切开术后发生的AHF时，最广泛接受的方案包括多巴酚丁胺（或不同的β-激动剂）与米力农或左西孟旦联用。这种组合方法在心输出量，插管时间和住院时间方面优于单一疗法。
在脓毒症相关AHF的情况下，最近的数据和建议表明，多巴酚丁胺和去甲肾上腺素应该是首选的正性肌力药。然而，就在这些患者中左西孟旦使用最近的数据是令人鼓舞的。具体而言，左西孟旦已经显示出降低血清乳酸水平，发挥肾保护作用，并且在不增加心肌需氧量导致更好的短期结果恢复心脏指数。
急性心力衰竭最佳的正性肌力撤药建议
一旦充血得到缓解并且肾功能得到改善（表现为尿量增加，血尿素氮和肌酐水平降低），就应该逐渐收缩正性肌力，以实现完全断奶的目的。在此期间，应恢复标准的口服HF治疗，并在完全撤消正性肌力支持后达到目标剂量。遗憾的是，尽管多次尝试中断，但仍有一部分患者在没有正性肌力支持的情况下仍无法维持足够的血压和灌注。这些患者通常被称为依托药物依赖型患者，它们通常在较长的时间内得到正性肌力药物的支持，以作为桥梁（移植或左心室辅助装置）或作为旨在缓解症状的更广泛姑息策略的一部分。
结论
长期以来，正性肌力药物与不良事件相关，包括心律不齐和长期死亡率不利。然而，由于缺乏其他有效的医学或干预策略，它们仍然是治疗AHF患者的医生库中的关键武器。应将它们的使用限制在最小剂量，并在最短的时间内恢复血压和周围灌注。在正性肌力药物领域中正在进行的和未来的研究旨在评估通过新途径或替代途径起作用的新分子的安全性和功效，以减少正性肌力药物的不良事件并减少其对长期生存的负面影响
---CardFailRev.Nov4;5(3):-.doi:10./cfr..11.2.
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