中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会
中华医学会内分泌分会代谢性骨病学组
概述和流行病学定义
甲状旁腺功能减退症(hypoparathyroidism，HP)简称甲旁减，是指甲状旁腺激素(parathyroidhormone，PTH)分泌过少和(或)效应不足而引起的一组临床综合征。其临床特征有低钙血症、高磷血症和由此引起的神经肌肉兴奋性增高及软组织异位钙化等，同时PTH水平低于正常或处于与血钙水平不相应的“正常”范围。
此外，还有一组由于外周靶细胞对PTH抵抗所致的临床综合征称为假性甲状旁腺功能减退症(pseudohypoparathyroidism，PHP)，其具有与HP类似的生化表现，但PTH水平显著高于正常；部分并发典型的Albright遗传性骨营养不良(Albright’shereditaryosteodystrophy，AHO)。仅存在AHO特殊体征，但缺乏相应的生化及代谢异常者称为假—假性甲状旁腺功能减退症(pseudo-pseudohypoparathyroidism，PPHP)。
流行病学特征
HP为少见病，多数国家和地区缺乏患病率资料。在美国，估计HP患病率为37/10万人，丹麦为22/10万人；丹麦发病率约为0.8/万人年。HP最常见病因是术后HP，其次是自身免疫性疾病和罕见的遗传性疾病，更罕见的病因包括甲状旁腺浸润性疾病、外照射治疗和放射性碘治疗甲状腺疾病。
PHP则更为罕见，一项研究调查了年全日本的PHP患者，推测其患病率接近0.34/10万人，其中58%为女性；年一项包括名丹麦居民的研究推测PHP在丹麦的患病率约为1.1/10万人。
我国缺少HP及PHP的流行病学资料，但临床上术后HP患者逐渐增多，已经成为甲状腺、甲状旁腺和头颈外科手术面临的主要临床问题之一。
病理生理、病因和分类病理生理
HP：主要病理生理改变由PTH分泌减少或作用障碍所致。PTH生成和分泌不足引起低钙血症、高磷血症、尿磷排泄减少。PTH不足通过以下途径导致低钙血症：(1)破骨细胞作用减弱，骨钙动员和释放减少；(2)1α-羟化酶水平下降，1,25双羟维生素D[1,25-dihydroxy-vitaminD，1,25(OH)2D]生成减少，肠钙吸收减少；(3)肾小管对钙的重吸收减少。PTH不足同时还导致肾近曲小管对磷的重吸收增加，故尿磷排泄减少，血磷升高。
低钙血症使神经肌肉兴奋性增高，出现手足搐搦、口周及肢端麻木等临床表现。严重低钙血症或血钙水平急速下降时，患者可出现喉痉挛或癫痫样大发作。PTH不足导致骨转换水平减低，部分病程长的患者骨密度(bonemineraldensity，BMD)增加。儿童长期低钙血症可出现骨骼矿化障碍，表现为佝偻病/骨软化症。低钙血症可引起心电异常，表现为Q-T间期延长、非特异性T波改变等，并可伴发扩张性心肌病和心力衰竭等。低钙血症时维生素B12和内因子结合欠佳，可发生大细胞性贫血。微血管痉挛局部供血不足可引起外胚层器官营养障碍性病变，如皮肤粗糙、毛发脱落、干燥、牙釉质发育不良等。
升高的血磷携带钙离子在骨和软组织沉积，引起异位钙化和骨化。高血磷可能激活无机磷转运子PiT1(SLC20A1)，并且导致尾状核和灰质中成骨因子的表达，导致基底神经节及其周边区域钙化，可引起震颤麻痹、癫痫发作等，严重者出现精神神经系统症状。钙、磷沉积在四肢、关节周围形成骨赘，出现关节疼痛、骨痛等；沉积在晶状体引起白内障。
由于PTH不足，肾小管重吸收碳酸氢盐过多，血pH值升高而引起碱中毒；肾小管对钠的重吸收过多而致水钠潴留，可表现为视乳头水肿、颅内压增高等。
PHP：由于受累靶器官对PTH抵抗，尽管血清PTH水平升高，仍出现低钙血症和高磷血症，血1,25(OH)2D降低。肾脏近端肾小管对PTH抵抗，给予外源性的PTH不能如常刺激尿磷和环磷酸腺苷(cyclicadenosinemonophosphate，cAMP)排泄。但部分患者肾小管升支粗段可能对PTH还存有反应，因此不易出现高钙尿症。持续的高PTH血症可导致骨转换水平升高，尤其是PHP中的Ⅰb型患者BMD水平低于HP患者，甚至出现三发性甲状旁腺功能亢进症。由于低钙和高磷血症，PHP患者同样会出现神经肌肉兴奋性增高和异位钙化等。
病因
HP：颈前手术是其最常见病因，大约占75%。甲状腺、甲状旁腺、喉或其他颈部良恶性疾病手术均可导致术后HP，术后低钙血症者中3%~30%的患者发展为慢性HP，其中甲状腺全切术可以造成多达7%的患者出现术后HP。多数学者认为如术后血钙＜2.0mmol/L(8.0mg/dL)而PTH显著降低或者全段PTH(intactPTH，iPTH)＜15ng/L，即可考虑术后HP。此种状态在术后持续超过6~12个月即可诊断为永久性HP，甲状旁腺切除或其血供被阻断是造成永久性甲状旁腺功能损伤的原因。术后HP的疾病相关危险因素包括自身免疫性甲状腺疾病(格雷夫斯病或者桥本甲状腺炎)、胸骨后甲状腺肿、甲状腺肿复发再手术等。患者术前维生素D状态、手术范围、术者经验、术野暴露程度等多种因素会影响到术后HP的出现和程度。
术前维生素D缺乏是暂时性而非永久性HP的危险因素，推荐术前纠正维生素D缺乏。原位保留的甲状旁腺数目是发生暂时性和永久性HP风险的主要决定性因素。自体移植甲状旁腺是否有助于保留甲状旁腺功能尚存争议。甲状腺切除术后24h内的PTH水平较血钙浓度能更准确地预测HP的发生。术后PTH水平低于10~15ng/L时，建议口服补充钙剂和活性维生素D。
自身免疫性疾病和遗传是HP的第二大病因，可以造成孤立性HP，或者并发HP的综合征。基因缺陷可以为常染色体显性或隐性遗传，及X连锁隐性遗传，而线粒体DNA突变和缺失极为罕见。其中1型自身免疫性多发性内分泌腺病(autoimmunepolyglandularsyndrometype1,APS-1)、DiGeorge综合征、甲状旁腺功能减退症—耳聋—肾发育不良综合征、以及1型和2型Kenny-Caffey综合征等均可能并发HP。Dubowitz综合征可出现HP，但其遗传缺陷尚未明确。
PTH基因、转录因子GCMB、钙敏感受体(CaSR)、编码G蛋白α11亚单位的GNA11和SOX3基因突变可造成孤立性HP。这些HP可以通过常染色体显性、隐性和X连锁隐性遗传。常染色体显性遗传性低钙血症(autosomaldominanthypocalcemia,ADH)1和2型患者具有正常水平的PTH和低钙血症，其中CaSR突变引起ADH1型，而GNA11突变则造成ADH2型。
低龄起病、家族史、念珠菌病、多发性内分泌腺体功能减退等均应纳入遗传性HP考虑范围，需要遗传咨询和致病基因检测。
在自身免疫性HP中，已知APS-1型主要表现为HP、艾迪生病/原发性肾上腺皮质功能减退症、念珠菌病等，由AIRE基因突变导致，可出现富含NACHT亮氨酸重复蛋白5(NACHTleucine-rich-repeatprotein5，NALP5)、干扰素ω(interferon-omega，IFNω)等自身抗体阳性。还有部分非APS-1相关的自身免疫性HP可并发自身免疫性甲状腺疾病(APS-3型)或其他自身免疫性疾病(APS-4型)，或者仅表现为孤立性HP，部分与Ⅰ类或Ⅱ类人类白细胞抗原(humanleucocyteantigen，HLA)等位基因相关，CaSR的自身抗体在其发病机制中的作用尚不明确。
镁参与调节PTH的分泌，高镁血症和严重的低镁血症均抑制PTH的分泌和作用，呈现低PTH水平和低钙血症。镁参与腺苷酸环化酶的活化和cAMP介导的细胞内信号通路。慢性肾脏病(chronickidneydisease,CKD4~5期)时尿镁排泄减少、锂治疗、摄入过多和静脉应用镁剂(宫缩抑制剂)可造成高镁血症。高镁血症可抑制PTH释放造成低钙血症，严重低镁血症同样可以显著减少PTH的分泌。摄入减少、吸收不良、排泄增多、分布异常以及遗传性疾病(如CLDN16/CLDN19、TRPM6基因突变)等可以造成低镁血症。长期质子泵抑制剂治疗可以抑制TRPM6介导的镁转运，或TRPM6基因突变均可能造成胃肠道镁排出增多。利尿剂、某些抗生素、钙调磷酸酶抑制剂、表皮生长因子受体拮抗剂等可以下调TRPM6,增加尿镁排出引起低镁血症。低镁血症可以通过增加镁的摄入纠正，进而改善功能性HP。
浸润性病变如血色病和威尔森病造成铁和铜在甲状旁腺的沉积，也可以引起HP。原发性血色病和长期输血可造成铁负荷增加，除了HP外常并发其他内分泌疾病，如糖尿病、甲状腺功能减退症、骨质疏松症和性腺功能减退症。因地中海贫血接受长期输血治疗的患者发生HP的风险为10%~24%。积极的螯合剂治疗可以减少HP的风险，若铁蛋白＞μg/L则发病风险显著增加。更为罕见的病因包括继发于肿瘤转移和电离辐射。
HP的病因和分类如表1所示。
PHP：PTH抵抗是PHP的主要发生机制，通常由PTH受体后缺陷所致。根据注射PTH后尿液中cAMP水平是否升高分为PHPⅠ型(不升高)和Ⅱ型(升高，分子缺陷尚不明确)，前者根据GNAS基因缺陷方式分为PHPⅠa(母源性GNAS基因突变)和PHPⅠb(GNAS基因上游甲基化差异表达区域的甲基化异常)，PHPⅠc由GNAS基因第13外显子突变导致，是PHPⅠa的变异型。此外，尚有少数肢端发育不全(PRKAR1A或PDE4D突变)病例也具有类似的生化改变。PHP的病因和分类见表2。
PPHP：PPHP与编码Gsα的父源性GNAS基因杂合突变有关，具有AHO体态异常，但没有PTH激素抵抗的生化改变。
临床表现低钙血症和高磷血症是HP和PHP的临床生化特征，是否出现临床表现则取决于血钙下降的速度、程度及其持续的时间。
急性低钙血症
术后迅速发生的低钙血症可以出现急性低钙血症相关症状，典型表现为手足搐搦，有时可伴喉痉挛和喘鸣，甚至惊厥或癫痫样发作。
长期表现
HP导致的慢性低钙血症患者可能没有症状，除非血钙浓度降低到一定严重程度而出现神经肌肉兴奋性增加。高血磷通常无症状，但慢性高血磷会在血管、神经、肾脏等器官的软组织发生异位矿化，从而永久损害这些器官的功能。许多HP患者伴随慢性低镁血症，可能加重其临床症状。
肌肉、神经和精神表现：患者可表现疲乏，四肢及口周麻木。神经肌肉兴奋性增高出现肌肉痉挛(有时疼痛)，表现为手足搐搦、喉痉挛和哮鸣，支气管痉挛和哮喘。体检发现束臂加压试验(Trousseau)阳性和面神经叩击征(Chvostek)阳性(图1)。部分基底节钙化患者会发生帕金森综合征、痴呆及其他运动障碍，如肌张力障碍、偏侧投掷症、舞蹈手足徐动症、动眼神经危象等。部分患者可表现抑郁症、焦虑和人格障碍等精神异常。
外胚层营养不良：可出现皮肤干燥、浮肿且粗糙。其他皮肤表现包括毛发粗糙、脆弱和稀疏伴斑秃，以及具有特征性横沟的脆甲症。这些异常表现与低钙血症的严重程度及病程长短有关，待血钙恢复正常可逆转。
眼部表现：可引起白内障及角结膜炎，也可出现视乳头水肿和角膜钙化。
胃肠道症状：可有长期便秘，发作性腹部绞痛或伴有脂肪泻。
心血管系统：长期严重的HP可导致充血性心力衰竭、胸痛、心律失常，心电图出现心脏传导阻滞、长Q-T间期和ST-T改变。
骨骼：HP患者存在不同程度的骨骼异常。与正常对照相比，特发性或术后HP患者BMD可能增加。先天性甲状旁腺功能减退综合征患者可能有骨质硬化、骨皮质增厚和颅面骨畸形等改变。PHP患者的BMD改变则具有异质性，从类似HP的BMD升高、正常到类似原发性甲状旁腺功能亢进症的纤维囊性骨炎等均有报告。
牙齿异常：当低钙血症出现在发育早期时，可引起牙齿异常，包括牙齿发育不良、牙萌出障碍、牙釉质及牙根形成缺陷、龋齿磨损等。早期治疗低钙血症可逆转这些变化。
高钙尿症及肾脏并发症：患者处于低钙血症时尿钙水平也偏低，但由于PTH促进肾小管钙重吸收的作用缺失，使得HP患者的尿钙排泄相对较高，在钙和维生素D补充治疗过程中，随着血清钙水平恢复正常，容易发生高钙尿症，导致肾结石、肾钙沉着症，甚至引起慢性肾功能不全。
伴发疾病的临床表现
由于其他的一些疾病或者综合征可以导致HP，因此可出现伴发疾病的相关症状和体征，包括听觉丧失、肾功能异常、先天性畸形、身材矮小、免疫缺陷、心脏畸形、骨骼畸形等。APS-1型患者还可有念珠菌病、艾迪生病等表现(表1)，念珠菌病可先于其他免疫性疾病发生，通常累及指(趾)甲、皮肤及胃肠道，且对抗真菌治疗抵抗。
PHP和PPHP的特殊临床表现
除了低钙血症和高磷血症所引起的相关临床表现外，PHPⅠa/Ⅰc型和少数PHPⅠb型患者也可有AHO表现，如身材矮小、皮下骨化、圆脸及短指(图2)等。部分PHP患者还可能表现为对促甲状腺激素和促性腺激素等多肽类激素抵抗的特殊内分泌表现。PHP的临床表现相对较轻，部分患者的血钙近于正常，症状隐匿。PPHP仅表现为AHO体型，不伴有HP的生化异常。
实验室检查
血钙：HP及PHP患者均存在低钙血症，血总钙水平≤2.13mmol/L(8.5mg/dL)；有症状者，血总钙值多≤1.88mmol/L(7.5mg/dL)，血游离钙≤0.95mmol/L(3.8mg/dL)。血总钙水平测定简便易行，但由于40%~45%的血钙为蛋白结合钙，因此在诊断时应注意血白蛋白对血钙的影响。常用计算公式为：血白蛋白每下降10g/L(1g/dL)，血总钙下降0.2mmol/L(0.8mg/dL)。在低白蛋白血症时，血游离钙的测定对诊断有重要意义。
血磷：多数患者血磷增高，部分患者正常。
尿钙和磷：一般情况下，尿钙减少，尿磷排量也减少。但ADH患者尿钙排出增加，表现为高尿钙性低钙血症。接受钙和维生素D制剂治疗的HP患者，随着血钙水平的纠正，易出现高钙尿症。
骨转换指标：HP患者血碱性磷酸酶(alkalinephosphatase，ALP)水平正常，血β-Ⅰ型胶原羧基末端肽(β-isomerizedcarboxy-terminalcross-linkingtelopeptideoftypeⅠcollagen,β-CTX)水平可正常或偏低；部分PHP患者骨转换指标血ALP及β-CTX水平可高于正常。
血PTH：HP患者血iPTH水平一般情况下低于正常，也可以在正常范围。因低钙血症对甲状旁腺是一种强烈刺激，当血清总钙值≤1.88mmol/L(7.5mg/dL)时，血PTH值应有5~10倍的增加，所以低钙血症时，如血PTH在正常范围，仍属HP，测血PTH时，应同时取血测血钙，两者综合分析。PHP患者血iPTH水平高于正常。
影像学检查
建议应用头颅计算机断层照相术(