心力衰竭（心衰，HF）与糖尿病（DM）并存的情况在临床中很常见，且两者互为因果，对临床管理和疾病预后有重要的影响。（点击查看：心力衰竭合并糖尿病的临床、病理生理特点与血糖控制目标）
伴有糖尿病的心衰患者，除其他心衰相关治疗外，在降糖药物的选择上需要注意药物本身或其副作用对心衰的影响。本期邀请哈尔滨医院心内科张瑶教授分享心力衰竭合并糖尿病时，降糖药物选择的经验，相信会对您的临床工作有所启发。
特邀撰稿专家：哈尔滨医院心内科张瑶教授
张瑶教授
图1常用降糖药物种类及作用靶器官
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增加心衰住院风险的降糖药物
现在已知增加心衰风险的降糖药物是噻唑烷二酮类药物（TZD）和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂类药物中的沙格列汀。
TZD主要通过增强骨骼肌、肝脏、脂肪等外周组织对胰岛素的敏感性来发挥降糖作用，代表药物有罗格列酮和吡格列酮。DPP-4抑制剂是通过抑制DPP-4而减少胰高血糖素样肽-1（GLP-1）在体内的失活，使GLP-1水平升高，GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛β细胞分泌胰岛素、抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而降低血糖。目前已经在我国上市的有西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、维格列汀、利格列汀等。
在RECORD和PROactive试验中，随机分到TZD组即罗格列酮和吡格列酮组的患者，要比随机分到安慰剂组的患者，有更多的心衰事件。在SAVOR-TIMI试验（沙格列汀与安慰剂）中，沙格列汀显著增加了心衰的住院风险，其中风险最高的患者是既往有心衰史、估算肾小球滤过率（eGFR）≤60ml/（min·1.73m2）和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）基线水平升高者。在RECORD和SAVOR-TIMI两项试验中，发生心衰的患者其随后死亡率均增高。基于此，噻唑烷二酮类（吡格列酮、罗格列酮）或沙格列汀已被禁止用于有心衰或存在心衰风险的患者。
但是，并非所有的DPP-4抑制剂都伴有心衰风险增高。在EXAMINE试验中，用阿格列汀与安慰剂治疗曾有急性冠脉综合征的患者，在随机到阿格列汀组的患者中，心衰住院风险没有统计学意义的增高。同样，在TECOS试验中应用西格列汀的患者也没有心衰发生率增高的迹象。
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可能增高心衰风险的降糖药物
过去很多年人们一直怀疑引起钠水潴留的胰岛素可能增高心衰发生的风险。在大型观察性研究中，与二甲双胍相比，胰岛素与死亡率增高相关。与二甲双胍相比，同样作为胰岛素促泌剂使用的磺脲类也伴有死亡率的增高。这些研究虽然规模很大，但不是随机研究，因而结果具有不确定性。唯一一项胰岛素与安慰剂的随机临床研究是ORIGIN研究，其纳入了例有心血管风险因素及空腹血糖受损、糖耐量受损的人群或2型糖尿病患者，结果显示，与安慰剂相比，胰岛素的使用不伴有心衰住院率的增高。
当前，尽管对心衰治疗的安全性仍有争议，磺脲类和胰岛素通常作为二线或三线治疗，用于有心衰的2型糖尿病患者。
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在心衰患者中可能是安全的降糖药物
◆二甲双胍
二甲双胍是目前国内外各大指南一致推荐的2型糖尿病首选治疗药物。双胍类药物主要通过抑制肝糖原输出，减轻胰岛素抵抗，促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用，减少肠道对葡萄糖的吸收等途径来降低血糖。双胍类药物包括二甲双胍和苯乙双胍，后者因为容易引起乳酸性酸中毒，已被临床淘汰。
在一项包含9项队列研究、约3.4万例患者的荟萃分析中，与对照组相比，二甲双胍能够降低心衰患者的死亡率和全因住院率；在一项倾向性匹配的大型观察性研究中，与磺酰脲类药物相比，起始二甲双胍治疗的患者心衰住院风险更低。然而，目前还没有二甲双胍治疗心衰合并2型糖尿病患者的随机对照研究，二甲双胍是否有效或安全尚不明确。
◆GLP-1受体激动剂
GLP-1受体激动剂可刺激葡萄糖依赖性胰岛素释放，低血糖风险低。重要的次要作用包括食欲下降和食物摄入减少，导致体重减轻2至4公斤，脂质水平提高，甘油三酯水平降低，高密度脂蛋白水平升高。目前我国上市的有利拉鲁肽、艾塞那肽、阿必鲁肽、贝那鲁肽和度拉糖肽等。在合并心血管病或存在心血管病高风险的糖尿病患者中，多项关于GLP-1受体激动剂的研究表明，GLP-1受体激动剂对心衰住院风险为中性影响。
◆α-糖苷酶抑制剂
研究表明，与安慰剂相比，α-糖苷酶抑制剂治疗合并CAD的胰岛素抵抗患者，没有发现心衰住院风险增高的迹象。此类药物主要通过延缓碳水化合物的吸收来降低血糖（尤其是餐后血糖），代表药物有阿卡波糖和伏格列波糖。
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降低心衰风险的降糖药物
钠葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂，通过抑制肾小管钠-葡萄糖转运蛋白-2的活性，减少肾小管对葡萄糖的重吸收、增加尿糖排出来降低血糖。年美国糖尿病协会（ADA）指南已将SGLT-2抑制剂列为糖尿病合并心血管疾病人群的首选降糖药物。其代表药物是达格列净、卡格列净、恩格列净。
图2SGLT-2抑制剂作用机制图
EMPA-REGOUTCOME试验将糖尿病患者随机分组，与安慰剂相比，恩格列净治疗的患者发生重大心血管事件的风险相对降低14％，这主要是由心血管死亡减少38％引起的。尽管该试验主要招募了患有糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病的患者（基线时约有10％的患者患有心衰），但心衰住院治疗也减少了35％。
CANVAS研究中，伴有明确的心血管病或存在心血管病风险的2型糖尿病患者（n=），被随机分配到卡格列净组或安慰剂组。与安慰剂相比，接受卡格列净治疗的患者，发生重大心血管事件的风险低14％，心衰住院风险低33％。另外，对于既往有心衰史的患者收益可能更大。
如果上述两个试验并不是SGLT-2抑制剂专门针对心衰人群而开展的相关研究，那么年欧洲心脏病学会年会（ESC）上正式公布的DAPA-HF试验则是一项针对心衰人群具有里程碑意义的3期临床试验。该研究是第一项在慢性射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）成人患者中评估SGLT-2抑制剂对心衰预后影响的临床试验。研究纳入名左室射血分数（LVEF）≤40%、患有慢性症状性HFrEF（NYHAⅡ~Ⅳ级）的患者，被随机分配至达格列净组或安慰剂组，同时给予指南推荐的心衰标准治疗，中位随访18.2个月。研究结果显示，与心衰标准治疗相比，在心衰标准治疗基础上增加达格列净可降低主要结局的相对风险26%，其中心血管死亡风险显著下降18%，心衰恶化风险显著下降30%。治疗效果在所有14个预先指定的亚组中一致，包括基线有糖尿病和无糖尿病的患者。
《年ESC/欧洲糖尿病学会（EASD）糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南》也给出了关于糖尿病合并心衰或存在心衰风险患者的降糖药物治疗建议（表）。
小结
心衰与糖尿病并存可导致不良结局，增加患者死亡率，造成严重疾病负担。既往多数降糖药物对于心衰的获益不甚明显，而人们一直未停止探索心衰合并糖尿病最佳治疗的脚步。新型降糖药物（如SGLT-2抑制剂）的出现，从心血管事件链的视角对其在心衰中的作用进行研究分析，发现其在心衰领域可能存在获益。相信未来随着更多研究的深入开展，会有更充足的临床证据助力我们更好地利用降糖药物的多靶点效用，改善当前心衰的治疗现状。
专家简介张瑶，教授，主任医师，博士研究生导师，FACC。哈尔滨医院心内科副主任。
社会任职：
现任黑龙江省医学会心衰专业委员会主任委员，黑龙江省医师协会心血管病学分会副主任委员，黑龙江省医疗保健国际交流促进会心力衰竭专业委员会副主任委员，国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会常务委员，黑龙江省医师学会高血压学会常务委员，中华医学会心血管病分会心力衰竭学组委员，中国医师协会心血管分会心衰学组委员，“心力衰竭国际学院”特聘导师，中国医师协会心血管内科医师分会代谢性心血管疾病专业委员会委员，中华医学会心身医学分会双心学组委员，黑龙江省医学会心血管分会常务委员，黑龙江省心脏医学学会理事，黑龙江省医师协会毕业后教育与继续教育分会常务委员，《中华地方病学杂志》编委，《中华心力衰竭和心肌病杂志（中英文）》编委，中国医疗保健国际交流促进会心脏重症专业委员会委员，中华医学会哈尔滨市医学会医疗事故鉴定专家，首届“龙江名医”，首届“强基层优秀龙江名医”。
学术成果：
年哈尔滨医科大学博士毕业，年哈尔滨医科大学博士后出站。曾于日本金泽医科大学与美国迈阿密Miller医学院研修。作为通讯或第一作者共发表SCI文章13篇。论著2本，并参与国家卫生和计划生育委员会住院医师规范化培训教材《预防医学》的编写。主持课题8项，其中包括2项国家自然基金。作为负责人，曾获黑龙江省科技成果三等奖1项，黑龙江省教育厅科技成果二等奖2项，黑龙江省医疗新技术一等奖及三等奖各1项。
“基层心力衰竭诊疗能力提升专栏”由《中国医学论坛报》刊与哈尔滨医科大学附属第二临床医学院张瑶教授团队合作开展，专栏聚焦心力衰竭规范化诊疗知识，定期更新，欢迎持续