在过去的25年间，射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）的药物治疗一直未有重大突破，很多理论上很有吸引力的治疗方法都失败了。年2月，FDA批准了沙库巴曲缬沙坦扩大适应证的申请，该药可用于降低成人慢性心衰患者的心血管死亡和心衰住院风险。
该适应证包括某些射血分数保留型心力衰竭患者，但未明确指出左心室射血分数（LVEF）的界值。也就是说，沙库巴曲缬沙坦成为首个获批用于治疗HFpEF的药物。新适应证的获批是基于PARAGON-HF试验的数据。在LVEF低于正常水平的患者中，沙库巴曲缬沙坦带来的获益最大。
对于射血分数保留型心力衰竭治疗，沙库巴曲缬沙坦已获批，钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂还会远吗？
近日，《欧洲心力衰竭杂志》发表了EMPEROR-Preserved试验的基线特征。PetrieMC等作了同期述评——SGLT2inhibitors-thefirstsuccessfultreatmentforHFpEF？
年，人们对钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂治疗射血分数保留型心力衰竭抱有期待，EMPEROR-Preserved与DELIVER试验将很快得出结论。心脏病学家对使用SGLT2i治疗HFpEF很有信心。
SGLT2i治疗HFpEF，信心来自哪里？
此前在EMPEROR-Reduced试验中，恩格列净减少了射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）患者的心衰住院和心血管死亡的主要终点事件。若EMPEROR-Preserved试验结果为阳性，这将是显示该药可改善HFrEF和HFpEF患者结局的首个证据。很多人对试验结果抱有信心，因为SGLT2i在与HFpEF密切相关的疾病领域取得了很好的研究结果。SGLT2i已被证明能够减少糖尿病伴有高风险或已患有心血管疾病、HFrEF、慢性肾脏病（CKD）、心衰住院患者的临床事件。
表EMPEROR心力衰竭研究
EMPEROR-Preserved试验中纳入了很多患有糖尿病和慢性肾衰的患者：49%的患者有糖尿病，50%的患者eGFR60ml/min/1.73m（24%的患者eGFR45ml/min/1.73m）。SGLT2i在糖尿病和CKD人群中的疗效提示，其在HFpEF的应用可能会使患者获益。
在HFrEF试验中，SGLT2i的获益与基线左心室射血分数（LVEF）无关。这一获益不会在LVEF达到40%时停止，即使LVEF40%也仍旧能够获益。EMPEROR-Preserved试验纳入了LVEF40%的患者，而最近的HFpEF试验如PARAGON-HF试验纳入了LVEF较高的患者（≥45％）。纳入LVEF在40%-45%的患者会增加试验得出阳性结果的可能性。EMPEROR-Preserved试验中患者的LVEF均值为54%。在糖尿病试验中，在有LVEF或心衰表型相关信息的心衰患者亚组中，SGLT2i的获益在整个心衰谱中是一致的。
SGLT2i用于HFpEF的最令人鼓舞的数据来自SOLOIST-WHF试验。该试验纳入名住院的糖尿病合并心衰患者，索格列净降低了总心衰住院和心血管死亡的主要终点发生率。HFpEF患者亚组（n=）中主要终点指标降低，HR0.48（95％CI0.27-0.86）。这个试验强烈提示EMPEROR-Preserved和DELIVER试验将是HFpEF治疗的首批阳性试验。
HFpEF患者的异质性，让情况更加复杂
除了改善主要终点，改善生活质量，我们还希望SGLT2i能降低HFpEF患者的死亡率。然而，我们都知道HFpEF患者存在很大的异质性：有些是房颤引起的，EMPEROR-Preserved试验中52%的患者有房颤/房扑史；有些是高血压心脏病，试验中90％的患者有高血压；有些患者有肥胖，试验中45％的患者BMI30kg/m。另外，还有其他复杂情况。SGLT2i需要对各种各样的病症都有作用，才能使EMPEROR-Preserved试验得出阳性结果。该试验发表后，也需要通过二次分析，来探究SGLT2i在这些亚组人群中的作用。
根据H2FPEF或HFA-PEFF评分诊断HFpEF时，最终患者人数存在较大差异。对于HFpEF的所有定义、类别和亚组患者，SGLT2i是否同样有效？大家迫切想要一个答案。
有一些证据表明，SGLT2i具有降低血压、减轻体重和抗炎的作用，可能改善HFpEF。之前的SGLT2i试验已经表明，不同人群的临床结局改善与血糖降低无关，但可以测猜得到，与HFpEF患者相比，HFpEF伴糖尿病患者获益更多。抑制与血糖相关的心血管机制可能改善患者的心功能和预后。
采用LVEF分类心衰带来的问题
LVEF在心衰诊疗中起到非常重要的作用，它决定了患者是否接受心衰治疗，且决定了患者的心衰亚型。但LVEF本身就存在5%-10%的误差。如果采用不同的成像方法或仪器进行评估，同一患者在同一天的LVEF可能是39%、42%或46%。
HFpEF试验选择了不同的LVEF下限作为纳入标准，如40%、45%或50%。对各种心衰临床试验的剖析发现，大多数心衰疗法的获益可扩展到LVEF55%-60%的人群，既往在HFpEF人群中“失败”的治疗药物，或许能够给这些患者带来益处。LVEF55%-60%、左心室收缩功能不全的人群，可以考虑使用AECI、ARB、沙库巴曲缬沙坦、β受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）。
EMPEROR-Preserved的基线指标带给我们的信息
基线时仅有67%的患者使用了袢利尿剂，这一数据实在是偏高；37%的患者接受了MRA治疗，高于PARAGON-HF的24％。因此，需要针对这些情况进行二次分析。
ESC对HFpEF的定义要求患者有较高的利钠肽水平，同时有结构性心脏病（左心室肥厚和/或左心房扩大）和/或左心房增大和/或舒张功能障碍（如E/E升高）的证据。EMPEROR-Preserved试验中基线NT-proBNP水平为pg/ml，比PARAGON-HF（pg/ml）和TOPCAT（pg/ml）试验的略高，这可能反映了筛查时更高的房颤发生率和肾功能不全的严重程度。
超声心动图显示41%的患者左心房宽度4cm，79%左心房宽度5cm，20%左心房容积指数≥34ml/m，13%E/E’比值≥13。而PARAGON-HF试验中59%左心房容积≥34ml/m，37%E/E’比值≥13。此外，通过心电图分析发现左心室肥大占10%，低于以往所有的HFpEF试验。
EMPEROR-Preserved试验患者可能没有临床实践中HFpEF患者常见的严重的心脏异常。只有23%的患者在12个月内因心衰住院。这比其他试验要低一些（PARAGON-HF48%）。
总结
综上所述，我们期待迄今为止最大的HFpEF临床试验EMPEROR-Preserved能够得到阳性结果。DELIVER试验（在HFpEF中使用达格列净）将很快跟进；如果这两个试验都为阳性，那么未来十年HFpEF治疗将充满希望。
文献索引：
1.PetrieMC,LeeMMY,DochertyKF.SGLT2inhibitors-thefirstsuccessfultreatmentforHFpEF?EurJHeartFail.Jan27.
2.FDAExpandsSacubitril/ValsartanIndicationtoEmbraceSomeHFpEF.Medscape.Feb17,.