利钠肽(NP)已成为心力衰竭(HF)患者诊断和预后判断生物标志物的基石，对NP进行加工的丝氨酸蛋白酶Corin和脑啡肽酶(NEP)在利钠肽前体(pro-NPs)转化为活性利钠肽以及其降解中起着举足轻重的作用，根据可溶性脑啡肽酶和Corin浓度分组可能有助于HF患者的个体化治疗。
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研究背景
NEP和Corin在NP加工中具有重要的作用，主要作用机制可能是通过NEP抑制NP降解而增加NP浓度(有利于利钠肽和血管舒张)以及Corin对心肌壁牵张增加的反应，可能有助于增加或维持NP浓度。Corin是一种主要在心脏表达的跨膜丝氨酸蛋白酶，可将无活性的心房利钠肽前体(pro-ANP)和B型利钠肽前体(pro-BNP)转化为其活性生物形式A型利钠肽(ANP)和B型利钠肽(BNP)。
因此研究假设慢性HF患者可根据可溶性脑啡肽酶(sNEP)和可溶性Corin(sCOR)浓度的组合进行分层，并且在长期随访中具有不同的临床结局。
研究方法
研究连续纳入年至年在德国TriasiPujol医院多学科三级HF门诊接受治疗的门诊例患者，所有患者入选时均未接受过血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)治疗。根据NEP/Corin浓度是否高/低于中位值分为4组：1)低sNEP/低sCOR组；2)低sNEP/高sCOR组；3)高sNEP/低sCOR组；4)高sNEP/高sCOR组。主要结局是心血管(CV)死亡和HF住院事件，次要结局包括CV死亡、HF住院和全因死亡事件。对CV死亡和HF住院事件的复合主要终点进行Cox回归生存分析。
研究结果
中位sNEP浓度为0.ng/ml(IQR:0.~0.ng/ml)，例患者sNEP浓度低于检测限(0.ng/ml)，中位sCOR浓度为pg/ml(IQR:~pg/ml)，均未低于检测限。
1.作为单独的连续变量，sNEP浓度与复合主要终点显著相关(校正年龄和性别后aHR/SD：1.13；95%CI：1.04-1.24；P=0.)，而sCOR浓度与复合主要终点无显著相关性。
2.作为相对于中位数的二分变量，高sNEP和高sCOR均与主要终点显著相关(校正年龄和性别后，P分别为0.03和0.)
3.在校正年龄和性别后，sNEP和sCOR组合与复合主要终点的生存期显著相关，在综合多变量分析后，相关性仍然显著(表1)。
表1NP加工与复合主要终点CV死亡和HF住院事件之间相关性的Cox回归分析
4.具有高sNEP和高sCOR浓度患者的主要终点风险显著高于同时具有低sNEP和低sCOR的患者(aHR：1.41；95%CI：1.03-1.93；P=0.03)(图1)。
图1复合主要终点的多变量Cox回归生存分析
此外，在射血分数(EF)≥45%的患者()中，复合主要终点的生存期差异具有显著性(aHR：2.22；P=0.03)，而在EF45%的患者()中，无显著统计学差异(P=0.16)(图2)。
图2按EF≥45%和45%分层的复合主要终点的多变量Cox回归生存分析
图3可溶性脑啡肽酶和Corin浓度与慢性HF临床结局的关系
右图：评估sNEP和sCOR浓度(蓝色箭头)，将HF患者分为不同类别，校正年龄和性别后结局存在显著差异
左图：心肌壁牵张增加诱导NP途径，并导致pro-NPs的产生(实心蓝色箭头)；pro-NPs可以未经处理进入循环(蓝色虚线箭头)；Corin(膜结合或可溶性)将pro-NPs转化为活性NPs(灰色箭头)。接下来，NEP将活性NPs降解为非活性NP降解产物(红色箭头)
研究结论
HF患者可根据sNEP浓度联合sCOR浓度分为不同组，最重要的是，组间CV死亡和HF住院事件发生率的生存差异约为40%。有助于确定最有可能从HF治疗中获益的HF患者，以寻找最佳的HF个体化治疗方法。
参考文献：DHFrankGommans,ElenaRevuelta-Lopez,JosepLupon,etal.SolubleNeprilysinandCorinConcentrationsinRelationtoClinicalOut