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陈述根本
作为对人类健康造成最重大威胁的疾病之一,一直以来,癌症都是各国科学家们的重点研究方向。世界卫生组织国际癌症研究署(IAR)发布的全球最新癌症预估数据显示,00年全球新发癌症病例万例,死亡病例万例。寻找癌症预防和治疗的有效手段,依然刻不容缓。
尽管人类与癌症的斗争史非常漫长,但时至今日,癌症依然是一类让我们感到畏惧的疾病——癌症在基因水平上千变万化,而人们用于治疗的药物和手段还非常有限。传统的癌症治疗主要是手术、放疗和化疗,但随着医学科学的进步,免疫治疗、细胞治疗等治疗方式不断涌现,也为癌症患者提供了新的治疗途径。
其中,细胞疗法作为第三代医疗手段,利用免疫细胞抗癌的过继性免疫细胞治疗,正在异军突起,展现出巨大的前景。
细胞疗法走向临床
从细胞水平到分子水平,是人类认识生命本质的一次飞跃;从分子水平回到细胞水平,人类更加理解细胞的行为,并且可以有目的地改造它用于疾病的治疗,比如干细胞,又或者免疫细胞。其中,肿瘤的免疫细胞疗法正在异军突起,展现巨大的开发潜力。
免疫细胞疗法是从患者体内取出具有抗癌能力的T细胞,在体外进行增殖,然后再注射回患者体内,从而达到清除肿瘤细胞的作用。免疫细胞疗法不同于常规的放疗、化疗,由于回注体内的T细胞只针对肿瘤细胞高度特异性清除,对于身体的伤害较小,因此也成为目前极具潜力和挑战的疗法。
当然,肿瘤免疫细胞疗法也不是一个一蹴而就的过程。从免疫细胞疗法的技术更新来看,免疫细胞疗法至少经历了细胞因子技术、细胞技术、CIK细胞技术、CAR-T细胞技术四个阶段。
从年Morgan等人发现白介素(IL-)对T细胞的扩增效应并大量生产后,科学家就开始利用IL-诱导出LAK(LymphokineActivatedKiller)细胞,用于治疗黑色素瘤、肺癌等多种恶性肿瘤。这是最早的肿瘤免疫细胞治疗方法。
但是,因为LAK细胞需要依赖大剂量的IL-,治疗副作用较大,最常见和最严重的毒副作用是出现毛细血管渗漏综合征(CLS),主要表现为全身性水肿和多器官功能失调,可引起胸腹腔积液、肺间质水肿和充血性心力衰竭。因此,研究人员开始寻找更适合的肿瘤免疫细胞治疗方法。
比如,在LAK疗法后,Rosenberg等人从肿瘤附近组织中分离出TIL(tumor-infiltratinglymphocytes)细胞。与LAK疗法相比,TIL疗法具有一定的肿瘤特异性,临床效果优于LAK疗法,小鼠实验证实其杀瘤效果比LAK高50-倍。TIL技术体系比较复杂,培养成功率不高,极大地限制了临床应用。
1年斯坦福大学医学院骨髓移植中心报道了具有高增殖力和高细胞毒性的CIK(CytokineInducedKiller)细胞。CIK技术的出现,首次摆脱了细胞培养及回输过程中对大剂量IL-的依赖,明显减少了患者的临床副反应。
在国内,CIK技术大力发展,医院将CIK及CIK基础上的细胞治疗技术用于肿瘤患者的治疗,并证实CIK技术能明显改善患者生活质量,延长晚期肿瘤患者的生存期。
此后的DC和CIK治疗联用,构建出了肿瘤特异的杀伤性T细胞。自此开始,细胞治疗进入了一个“个体化,精准化”的阶段。随着基因技术的发展,科学家尝试以病毒为载体对T细胞进行改造。从患者体内提取T细胞进行体外扩增的同时,向T细胞插入新的基因,增强它们识别攻击肿瘤细胞的能力。
CAR疗法就是通过基因转导使患者的T细胞能够表达嵌合抗原受体CAR,将改造后的T细胞回输至患者体内,生成大量特异性识别肿瘤的CAR-T细胞从而杀死肿瘤细胞。CAR-T细胞以非MHC限制性的方式识别肿瘤细胞,因此得到了更广泛的应用。到目前为止,CAR载体构建已发展到第4代,具有更好的特异性。
自体免疫与异体免疫
作为免疫细胞疗法的重要类型之一,近年来,基于工程改造的嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞取得了关键的突破,数个疗法接连获批,受到了市场的广泛