心脏缺血/再灌注(I/R)损伤已成为缺血性心脏病的重要治疗靶点，缺血性心脏病是全球发病率和死亡率的主要原因。目前，没有有效的治疗方法来减少心脏I/R损伤。Ca2+/钙调蛋白依赖性激酶II(CaMKII)在包括I/R损伤在内的严重心脏病的发病机制中起关键作用。CaMKII的药理抑制是预防心肌损伤和心脏病的重要策略。迄今为止，尚无靶向CaMKII的药物用于心脏病的临床治疗。此外，目前还没有选择性的CaMKII-δ抑制剂，这是心脏中主要的CaMKII异构体。年3月23日，北京大学张岩团队在Circulation（IF=30）在线发表题为“NovelCaMKII-δInhibitorHesperadinExertsDualFunctionstoAmeliorateCardiacIschemia/ReperfusionInjuryandInhibitTumorGrowth”的研究论文，该研究基于小分子激酶抑制剂库和筛选系统，发现在体外具有抗肿瘤活性的AuroraB激酶抑制剂Hesperadin直接与CaMKII-δ结合，并以ATP竞争性方式特异性阻断其活化。在功能上，Hesperadin改善了啮齿动物和人胚胎干细胞衍生的心肌细胞中I/R和过表达的CaMKII-δ9诱导的心肌细胞死亡、心肌损伤和心力衰竭。此外，在具有人类癌细胞异种移植肿瘤的体内BALB/c裸鼠模型中，Hesperadin在不诱导心肌细胞死亡或心脏损伤的情况下延缓了肿瘤生长。总之，该研究将Hesperadin鉴定为CaMKII-δ的特异性小分子抑制剂，具有心脏保护和抗肿瘤作用的双重功能。这些发现不仅表明Hesperadin是临床治疗心脏I/R损伤和心力衰竭的有希望的先导化合物，而且为抗癌治疗引起的癌症和心血管疾病的联合治疗提供了策略。
缺血性心脏病已成为全球发病率和死亡率的主要原因。心肌细胞死亡在包括缺血性心脏病在内的多种心脏病的发病机制中起核心作用。由于自我更替的能力非常有限，哺乳动物心肌细胞的损失无法从活细胞中得到补充，从而导致心脏功能下降、心律失常、心力衰竭和猝死。
及时恢复冠状动脉血流即再灌注是减少心肌缺血损伤引起的心肌细胞丢失的最佳途径。然而，心肌再灌注会导致心脏的进一步损伤，称为缺血/再灌注（I/R）损伤。尽管心脏I/R损伤已被认识数十年，但仍然没有可用于有效防止心脏I/R损伤的临床疗法。
Ca2+/钙调蛋白依赖性激酶II(CaMKII)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可调节心脏的各种生物学功能和病理过程，包括膜兴奋性、细胞Ca2+稳态、代谢、基因转录和细胞存活，因此是一种心肌细胞死亡和心脏损伤的重要调节因子。CaMKII过度激活已被证明与多种心脏病理状况密切相关，如I/R损伤、心肌梗死、心律失常、心脏肥大和重塑以及心力衰竭，抑制CaMKII过度激活可显著缓解这些心脏病动物模型。
文章模式图（图源自Circulation）
两种抑制剂在研究中应用最为广泛，包括小分子变构抑制剂KN-93和基于底物的肽抑制剂autocamtide-2相关抑制肽(AIP)。然而，KN-93还直接抑制钾电流IKr和其他电压门控钾通道以及L型钙通道。此外，KN-93通过与Ca2+/CaM竞争间接抑制CaMKII，并且仅限制CaMKII活化的初始步骤，而不影响Ca2+独立的“自主”活性。至于AIP，它是一种肽抑制剂，具有较差的膜通透性和生物利用度。以上种种原因阻碍了它们作为人类心脏疾病临床治疗的进一步发展。因此，虽然CaMKII被认为是一种很有前途的心脏病药物靶点，但迄今为止，还没有靶向CaMKII的药物用于心脏病的临床治疗。
CaMKII由CaMKII-α、β、γ和δ四种基因编码，CaMKII-δ主要在心脏中表达。CaMKII-δ9是人类心脏中最丰富的CaMKII-δ剪接变体，是心肌细胞DNA损伤和细胞死亡的中心介质。因此，寻找可避免对中枢神经系统和其他器官产生副作用的新型治疗性CaMKII抑制剂，应集中在CaMKII的同种型或剪接变体上。目前，没有对主要心脏异构体CaMKII-δ具有选择性的CaMKII抑制剂。
与其他生物药物靶点相比，激酶很容易受到小分子的抑制。此外，小分子疗法还具有许多优势，包括避免免疫反应、降低成本和获得细胞内靶点的能力。在这里，该研究使用小分子激酶抑制剂库，鉴定了一种新型CaMKII-δ特异性抑制剂，它不仅可以减轻I/R诱导的心肌细胞死亡、心脏损伤和心力衰竭，而且还具有惊人的抗肿瘤作用。
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