容量控制是所有心力衰竭患者治疗的基石。容量超负荷是疾病发展和加重的根本,是引起的体循环和(或)肺循环的充血性症状,也是大多数急性失代偿性心力衰竭患者共有的临床表现。以往人们认为利尿剂是唯一能充分控制和有效消除液体潴留的药物,应贯穿心衰标准治疗的全程,但随着药物及器械的进步,容量管理的方式不再局限于传统的利尿剂。
传统利尿剂
各种利尿剂都是通过抑制肾小管相应部位减少钠、氯和水的重吸收,消除心衰时水钠潴留,进而降低体循环淤血(颈静脉压、胃肠淤血、腹水、外周水肿和体重)和肺淤血(肺部啰音),进而改善心功能和提高运动耐量。
如利尿剂用量不足会造成液体潴留,会降低对ACEI的反应,增加使用β受体阻滞剂的风险。传统利尿剂根据作用机制可分成5类:碳酸酐酶抑制剂(乙酰唑胺)、渗透性利尿剂(甘露醇)、袢利尿剂、噻嗪类利尿剂和保钾利尿剂,后三类利尿剂主要用于心力衰竭的治疗。
(1)袢利尿剂是临床上应用最为广泛的利尿剂,主要作用于髓袢升支的粗段,主要机制为特异性抑制髓袢升支管腔膜侧的Na+-K+-2CI-共转运子,抑制Na+、CI-的重吸收;同时Na+、K+交換减少,Ca2+和Mg2+重吸收减少、排出增加。
由于髓质部位高渗状态无法维持,使得大量水分由尿液排出,产生利尿作用。袢利尿剂的利尿作用在肾功能轻至中度损害时仍保持并呈剂量依赖性,也就是常说的剂量与效应呈线性关系,但临床上不推荐过大剂量。
(2)噻嗪类利尿剂仅适用于有轻度液体潴留、伴有高血压而肾功能正常的心衰患者,其主要作用于远曲小管,阻断Na+-CI-共同转运体,减少Na+和CI-重吸收,促进Na+、CI-和水的排出。
该类药物又可分为噻嗪型和噻嗪样利尿剂。噻嗪型药物包括氢氯噻嗪和苄氟噻嗪等。噻嗪样利尿剂包括氯噻酮、吲哒帕胺和美托拉宗等。该类药物的利尿作用在肾功能中度损害时明显减弱,从作用机制来看也可以解释噻嗪类利尿作用弱于袢利尿剂。
(3)保钾利尿剂属于低效能利尿剂,其本身也属于RAAS类药物,主要是在集合管和远曲小管拮抗醛固酮受体而发挥利尿作用,根据作用方式可分为直接拮抗醛固酮受体的螺内酯和抑制管腔膜Na+通道的氨苯蝶啶及阿米洛利。
醛固酮受体拮抗剂的应用可有效对抗醛固的不利作用、改善使用ACEI出现的“醛固逃逸”现象,不但可减轻袢利尿剂和噻嗪类利尿剂导致的低钾血症的副作用,还能改善心力衰竭患者的临床症状及远期预后。
新型利尿药物
(1)精氨酸血管加压素(又称为抗利尿激素)由下丘脑视上核和室旁核分泌,通过神经干输送到垂体神经后叶中储存,需要时分泌入血液。
新型利尿剂托伐普坦可拮抗肾集合管血管加压素V2受体,具有仅排水不利钠的作用,不激活RAAS和交感神经系统等神经内分泌系统,故可以将该类药物称之为保钠型利尿剂,托伐普坦对于伴顽固性水肿或低钠血症者疗效更显著,也可应用于利尿效果不或利尿剂抵抗者。
(2)钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂(SCLT-2i)主要作用于肾小球近曲小管的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2),通过抑制SCLT-2来抑制葡萄糖的重吸收,进而增加尿糖的排泄,其本身是用于降糖,但在排糖时产生渗透性利尿作用,目前国内该类药物只有达格列净,可以称之为排糖型利尿剂。
研究表明[2],SGLT-2i的急性排水排钠作用通常表现为前2-3天每天尿量增加约ml,几周后达到新的钠水平衡,经过3个月的治疗使患者体液总容量减少约7%。
相比于传统利尿剂,其优势主要包括[3]:(1)SGLT-2i对于肾小球具有保护作用。主要是通过反射性收缩入球小动脉,改善肾单位的高灌注/高滤过状态,较少肾单位的损伤,对于糖尿病肾病患者,减少尿蛋白,保护肾功能;
(2)SGLT-2i透性利尿作用对于K+、Mg2+的影响更小,更接近心衰患者理想的“排水排钠”;
(3)SGLT-2i还具有减少心外膜脂肪体积、改善肝细胞脂肪变性、改善血管内皮功能、减轻炎症反应、降尿酸等多种作用;
(4)明确的心血管获益,目前多数SGLT-2i的大型RCT均提示了其对于2型糖尿病患者明确的心血管获益;DAPA-HF研究进一步证实对射血分数下降的心衰患者,可使患者心血管死亡、心衰再住院风险降低。
血液超滤在心衰容量管理中的应用
超滤是心衰患者去容量负荷非药物治疗的重要补充,其不同于透析治疗,仅仅是清除体内多余的水分,与利尿剂药物相比,超滤的优势在于早期去容量效果确切,理论上可以更快地减轻患者的淤血症状和容量超负荷状态。
目前国内心衰治疗指南中,其适应证主要还是有明显的容量超负荷且常规利尿剂治疗效果不佳的心衰患者[4]。
心力衰竭利尿剂的应用注意事项
不良反应以电解质紊乱较为常见。低钠血症时应注意区别缺钠性低钠血症和稀释性低钠血症,后者按利尿剂抵抗处理。利尿剂的使用可激活内源性神经内分泌系统,特别是RAAS系统和交感神经系统,故应与ACEI或ARB以及B受体阻滞剂联用。
出现低血压和肾功能恶化,应区分是利尿剂不良反应,还是心衰恶化或低血容量的表现。对于医生来说,每天体质量的变化是最可靠的监测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标。对于患者来说,每日测定体质量以早期发现液体潴留也非常重要。
如在3天内体质量突然增加2kg以上,应考虑患者已隐性水肿,需要加大利尿剂的剂量或及时就医调整治疗方案。
参考文献
[1]中国医师协会心力衰竭专业委员会,中华心力衰竭和心肌病杂志编辑委员会.心力衰竭容量管理中国专家建议[J].中华心力衰竭和心肌病杂志,,2(1).
[2]CowieMR,FisherM.SGLT2inhibitors:mechanismsofcardiovascularbenefitbeyondglycaemiccontrol[J].NatureReviewsCardiology,.
[3]AkinciB.DapagliflozinandCardiovascularOut