北京痤疮防治医院 http://pf.39.net/bdfyy/bdflx/210312/8740647.html风湿免疫星期一
RHEUMATOLOGYMONDAY
EPISODE
Rheumatology抗凝血酶原自身抗体IgG和IgM型在抗磷脂综合征中的价值
BMJ生物抗风湿药治疗类风湿性关节炎的比较
LANCET类风湿关节炎病情缓解后糖皮质激素减量还是停用好呢？
NEJMCOVID-19恢复期血浆早期预防病情加重的疗效
JAMACOVID-19恢复期血浆治疗与临床结局的关系
抗磷脂综合征
抗磷脂综合征（anti-phospholipidsyndrome，APS）是一种自身免疫性多系统疾病，特点是在持续存在抗磷脂抗体（aPL）的情况下，出现动脉、静脉或小血管血栓栓塞事件和/或病理性妊娠。APS可作为原发疾病发生，也可以和全身自身免疫性疾病并发（如系统性红斑狼疮）。临床表现：深静脉血栓（32%），血小板减少（22%），网状青斑（20%），脑卒中（13%），血栓性浅静脉炎（9%），肺栓塞（9%），妊娠丢失（8%），TIA发作（7%），也可以累及肺部、心脏、肾脏、胃肠道和骨骼等。灾难性抗磷脂综合征（catastrophicAPS，CAPS）是指广泛的血栓性疾病伴多器官衰竭。实验室检查中抗磷脂抗体包括：抗心磷脂抗体（aCL）IgG或IgM型、抗β2糖蛋白I抗体（IgG或IgM型）、狼疮抗凝物质（LA）。
抗磷脂综合征的治疗内容包括：急性血栓抗凝使用肝素重叠华法林，病情稳定后建议长期华法林抗凝，妊娠期间使用低分子肝素。新型口服抗凝药尚无法替代华法林。免疫调节剂的作用尚不肯定，难治性抗磷脂综合征患者可以考虑加用羟氯喹、利妥昔单抗或他汀。
相关内容：抗磷脂综合征的临床特点《第86期风湿免疫星期一》。
《病例队列研究：双联抗血小板预防抗磷脂综合征患者动脉血栓复发的疗效》Rheumatology，年6月(1)
华法林是抗磷脂综合症预防血栓的标准治疗方法，但复发率仍然很高。本研究的目的是评价双联抗血小板对有动脉血栓史的患者预防血栓复发的疗效。研究纳入90名患者，分别给予华法林、抗血小板单药治疗、华法林抗血小板联合治疗和双联抗血小板的二级预防效果。
90例患者中，40例出现血栓复发（35例动脉血栓和5例静脉血栓），20例患者出现严重不良反应（9例严重出血和14例死亡）。10年无复发生存率为62%，各组的复发率为：华法林11.6%，单药抗血小板5.5%，华法林+抗血小板3.7%，双联抗血小板1.8%。与华法林相比，双联抗血小板可显著降低复发率（P=0.）。各组间严重不良事件发生率无显著差异。
结论：双联抗血小板可作为预防抗磷脂综合症复发性动脉血栓形成的一种有效、安全的方法。
《回顾性研究：抗凝血酶原自身抗体IgG和IgM型在抗磷脂综合征中的临床价值》Rheumatology，年7月(2)
部分抗磷脂综合征患者中常规标记物为阴性，研究旨在评估抗凝血酶原自身抗体的IgG和IgM型是否可以用于优化诊断，并探索它的意义，研究回顾性分析了5年来，名抗磷脂综合症患者，其中抗凝血酶原抗体阳性的患者占17%。
研究观察到抗凝血酶原抗体与血栓形成之间存在显著相关性（P=0.），70%的患者出现不明原因的血栓形成，而且静脉血栓多于动脉血栓（P=0.）。有趣的是，研究首次证明了抗凝血酶原抗体IgG水平在复发血栓中高于单独血栓（P=0.），这可能可以用于预测血栓复发。
结论：抗凝血酶原抗体与血栓形成相关，特别是在传统标记为阴性的静脉血栓形成中，量化该抗体可预测血栓的复发，并影响后续的治疗策略。但现在仍需要前瞻性的临床研究来证实这些结果。
《病例对照研究：淀粉样蛋白β1-40作为抗磷脂综合征血栓炎症标志物的临床价值》Rheumatology，年4月(3)
淀粉样蛋白β1-40是一种促炎因子，是一种在研的、血管炎症、内皮功能障碍和动脉粥样硬化血栓形成的生物标志物。该研究的目的是评价淀粉样蛋白β1-40作为抗磷脂综合征血栓炎症标志物的临床价值。研究共招募了80名定期随访的抗磷脂综合征患者（44名原发抗磷脂综合征，36名SLE/抗磷脂综合征）和80名年龄和性别匹配的对照组。
在调整心血管危险因素（包括吸烟、高血压、血脂异常和BMI）和eGFR后，较高的淀粉样蛋白β1-40水平与抗磷脂综合征风险升高相关，每升高1pg/ml，风险升高2.4%。在抗磷脂综合征患者中，血清高敏CRP水平的升高是淀粉样蛋白β1-40水平的唯一的、独立决定因素。重要的是，在校正年龄、性别、心血管危险因素、高敏CRP和抗β2糖蛋白IgG滴度后，淀粉样蛋白β1-40的水平与动脉事件复发独立相关（比值比4.93），而且联合调整后的整体抗磷脂综合征aGAPSS评分可以显著提高对动脉血栓复发的预测能力。
结论：在抗磷脂综合征中，淀粉样蛋白β1-40血浆水平升高，并与不良的血栓炎症相关。淀粉样蛋白β1-40在抗磷脂综合征中的病理生理和预后作用值得进一步研究。
《单中心、回顾性研究：系统性红斑狼疮和继发性抗磷脂抗体综合征患者血清学转阴的发生率、预后和管理》Rheumatology，年3月(4)
到目前为止，尚没有对于血清学阴性的系统性红斑狼疮（SLE）和继发性抗磷脂综合征患者停用口服抗凝药的研究。本文的目的是评估抗磷脂综合征血清学转阴的发生率，以及SLE/继发抗磷脂综合征患者血清学转阴后停用口服抗凝药的预后。这项单中心、回顾性研究，纳入了例患者，血清学转阴定义为狼疮抗凝物质、抗心磷脂抗体和抗β2糖蛋白-1抗体在两次或两次以上连续测量中呈阴性，至少间隔12周。
研究中，10.7%的SLE患者存在血管受累，29.1%在随访中血清学转阴。血清学转阴与一下因素相关：免疫抑制治疗则血清学转阴的几率增加5.21倍；在SLE之前诊断抗磷脂综合征血清学转阴几率降低92%（比值比0.08）；三个血清学指标均为阳性则血清学转阴的几率降低74%（比值比0.26）。在血清转阴后随访45个月，55例患者中的13例停用了口服抗凝药；停药患者中没有观察到血栓事件复发。
结论：对于抗磷脂综合征血清持续阴性的、SLE患者，可以安全停用口服抗凝药。
类风湿关节炎的药物治疗
类风湿关节炎的治疗策略是在疾病早期使用改变病情的抗风湿药（DMARD）来更迅速、持久的控制炎症，缓解或降低疾病活动程度。传统的DMARD包括甲氨蝶呤（MTX）、来氟米特（LEF）、羟氯喹和柳氮磺胺吡啶（SSZ）。生物DMARD包括TNF-α抑制剂（依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和塞托珠单抗）；IL-1受体拮抗剂阿那白滞素；IL-6受体抑制剂（托珠单抗）；T细胞共刺激阻滞剂（阿巴西普）；使B细胞耗竭的抗CD20单抗（利妥昔单抗）；Janus激酶（JAK）抑制剂（乌帕替尼/upadacitinib、托法替尼/tofacitinib。
相关内容：类风湿关节炎的临床特点《第06期风湿免疫星期一》和《第76期风湿免疫星期一》；类风湿关节炎相关心脏并发症《第56期风湿免疫星期一》；类风湿关节炎相关肺疾病《第期风湿免疫星期一》；类风湿关节炎相关感染《第期风湿免疫星期一》。
《回顾性队列研究：羟氯喹单药治疗，或联合阿奇霉素治疗类风湿性关节炎的风险》LancetRheumatology，年8月(5)
研究旨在评价羟氯喹单独使用、或与阿奇霉素联合使用治疗类风湿性关节炎的安全性。这项回顾性研究中，对≥18岁的类风湿关节炎患者中，起始治疗使用羟氯喹和柳氮磺胺吡啶的患者进行了比较，，随访30天。然后研究对更广泛的类风湿关节炎患者进行了病例系列研究，纳入了所有羟氯喹的使用者。这项研究包括名羟氯喹使用者，310名柳氮磺胺吡啶使用者，名羟氯喹加阿奇霉素使用者，以及名羟氯喹加阿莫西林使用者。
随访30天，羟氯喹和柳氮磺胺吡啶严重不良事件发生率无统计学差异。但是长期使用羟氯喹似乎与心血管死亡率的增加有关（风险比1·65），联用阿奇霉素与30天心血管死亡率（风险比2·19）、胸痛或心绞痛（风险比1·15）和心力衰竭（风险比1·22）的风险增加有关。
结论：羟氯喹治疗在短期内似乎没有增加类风湿关节炎患者的风险，但从长期来看，它似乎与心血管死亡率过高有关。联合阿奇霉素，在短期内即会增加心脏衰竭和心血管死亡的风险。
《SEMIRA研究：类风湿关节炎的低活动度或完全缓解后糖皮质激素维持治疗与逐渐减量的比较》Lancet，年7月(6)
研究旨在比较类风湿性关节炎患者口服糖皮质激素逐渐减量与持续低剂量口服糖皮质激素的疗效。这项双盲、多中心、平行、随机对照试验，招募了例、患有类风湿性关节炎的、病情持续低活动的、近24周一直使用托珠单抗（IL-6单抗）和糖皮质激素5-15mgqd、或者近4周一直使用强的松5mgqd的患者。患者随机分配到糖皮质激素持续低剂量组（泼尼松5mgqd持续24周）和糖皮质激素逐渐减量停药组（泼尼松逐渐减量至16周停药），所有患者接受托珠单抗治疗，且其他传统合成的抗风湿药方案不变。
24周时，持续糖皮质激素低剂量组中，患者的疾病活动控制显著优于逐渐减量至停药组（P0·0）。持续低剂量组77%的患者和减量停药组65%的患者24周无复发、且没有肾上腺功能不全（风险0·83）。
结论：在病情低活动的患者中，持续低剂量糖皮质激素治疗在疾病控制效果更好。
《真实世界的研究：血清阳性率对生物抗风湿药物疗效的影响》Rheumatology，年8月(7)
这项研究比较了类风湿因子（RF）和抗瓜氨酸肽抗体（ACPA）阳性的患者对生物抗风湿药（DMARD）的疗效和停药后的影响，在现实环境中进行了头对头的比较。研究对16个观察性研究、例患者进行了汇总分析，包括利妥昔单抗（抗CD20单抗）、阿巴西普（T细胞共刺激阻滞剂）、托珠单抗（抗IL-6单抗）或TNF抑制剂TNF治疗。
在血清学阳性与阴性患者相比，各种药物的的有效性风险比分别为：TNF抑制剂为1.01，托珠单抗为0.89，阿巴西普为0.80，利妥昔单抗为0.70。血清学阳性和血清学阴性患者之间缓解率和疾病低活动度的差异遵循同样的模式，使用TNF抑制剂无差异，使用托珠单抗差异较小，阿巴西普和利妥昔单抗差异较大。
结论：血清学结果与TNF抑制剂疗效无关；但血清学阳性患者中，使用利妥昔单抗和阿巴西普相对疗效最好。
《病例对照研究：托珠单抗治疗类风湿关节炎患者的基线水平和早期C反应蛋白变化对后续临床结果的影响》AnnalsofRheumaticDiseases，年8月(8)
类风湿关节炎患者的C反应蛋白（CRP）水平通常和临床表现、炎症水平一致。但是IL-6抑制剂能抑制肝脏合成CRP，因此会不成比例的使C反应蛋白下降。研究的目的是评估治疗前CRP水平是否是一个有用的标志物，以指导对IL-6抑制剂的优先治疗选择。研究比较了托珠单抗、利妥昔单抗和甲氨蝶呤使用前后临床疾病活动指数和CRP的变化。
托珠单抗组CRP水平在4周内平均下降了74%，24周后病情缓解的患者基线CRP水平最高，而24周后疾病活动度高的患者基线CRP水平最低。而在利妥昔单抗和甲氨蝶呤组，这种关联是相反的。托珠单抗24周达到缓解的患者，在第4周时CRP水平下降幅度最大。没有出现早期CRP反应，无法达到临床治疗目标的风险升高（P=0.）。
结论：基线CRP水平似乎与托珠单抗治疗后达到治疗靶点呈正相关，但对于利妥昔单抗和甲氨蝶呤则是一个阴性预测因子。没有达到早期CRP水平下降的托珠单抗的患者24周后获得缓解的机会较低。早期CRP水平似乎可以预测类风湿关节炎患者潜在的治疗成功率。
《系统综述和荟萃分析：生物抗风湿药治疗类风湿性关节炎的疗效比较》BMJ，年7月(9)
研究旨在比较生物药物治疗类风湿关节炎的疗效，共纳入45个符合条件的试验。
其中35项是关于8种生物制剂联合甲氨蝶呤的研究。这些分析表明，联合治疗之间几乎没有统计学上的显著差异。例如，阿那白滞素（anakinra）在临床缓解方面的疗效弱于其他7种生物药物；塞托珠单抗的严重不良事件或感染高于其他7种生物制剂。
结论：对于甲氨蝶呤治疗失败后的类风湿关节炎患者中，生物制剂与甲氨蝶呤联合使用的疗效和安全性差别不大。
COVID-19重症肺炎恢复期血浆治疗
《PlasmAr研究：COVID-19重症肺炎恢复期血浆治疗》NewEnglandJournalofMedicine，年2月(10)
这项随机对照试验的目的是评价恢复期血浆治疗成人、重症COVID-19病例的疗效，共纳入了个重症病例，随机分配接受恢复期血浆或安慰剂治疗。这些患者从症状出现到参与试验的中位时间8天，静脉给予恢复期血浆中位滴度为1：，随访30天。
恢复期血浆组和安慰剂组的临床结局没有显著差异，恢复期血浆组的总死亡率为10.96%，安慰剂组为11.43%。恢复期血浆中SARS-CoV-2总抗体滴度在干预后第2天呈升高趋势。不良事件和严重不良事件在两组中相似。
结论：在接受恢复期血浆治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者之间，没有观察到临床状态或总死亡率的显著差异。
《系统综述和荟萃分析：COVID-19患者恢复期血浆治疗与临床结局的关系》JAMA，年3月(11)
恢复期血浆被用于COVID-19的治疗，这篇系统综述和荟萃分析的目的是通过查找相关随机临床试验的结果，评估恢复期血浆治疗与安慰剂/标准护理相比是否改善预后。
文章共纳入了来自4个同行评审的随机对照研究及0名患者，和来自其他来源的6个随机对照的名患者。在4个同行评审的随机对照研究中，恢复期血浆治疗后全因死亡率的总风险没有显著下降，证据的确定性较低。在所有10项随机对照试验中，总的相对风险比1.02，没有统计学显著性。恢复期血浆治疗后住院时间、机械通气使用率均无显著改善，证据的确定性低。临床改善、恶化和严重不良事件等也没有显著差异。
结论：与安慰剂或标准护理相比，恢复期血浆治疗与全因死亡率的降低、或对其他临床结果的没有显著益处。总得来说，证据的确定性水平中低等。
恢复期血浆预防COVID-19重症病例
《PAEPCC19研究：早期高滴度恢复期血浆治疗预防老年重症COVID-19病例》NewEnglandJournalofMedicine，年2月(12)
阻断早期COVID-19进展难以实现，这个随机、双盲、安慰剂对照试验目的是评价在COVID-19症状出现后72小时内给予老年患者高滴度的恢复期血浆是否可以预防疾病进展为重症病例。共例患者随机分组。
恢复期血浆治疗组和安慰剂组，分别记录到了13例和25例患者病情恶化（呼吸频率≥30/min和/或血氧饱和度93%），干预组的重症风险降低48%（相对风险比0.52；P=0.03）。未观察到可疑的不良事件。
结论：给予COVID-19轻症感染的老年人早期、高滴度的、抗SARS-CoV-2病毒恢复期血浆可减少COVID-19的进展风险。
参考文献
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