RepCardio新的微创外泌 [复制链接]

06/19/byPakiki

目前施予细胞或外泌体（或其他一些新型治疗剂）的方法主要有：①静脉注射，当安全和方便，不需要麻醉，但治疗物的心脏滞留较差。②介入、冠脉注射滞留性仅稍好于静脉注射。③心肌内注射即直接将治疗物注射到心肌，可以将相当数量的药物注入心脏，但通常需要开胸手术或复杂的系统。④心脏贴片/补片（patches）可以有效地将治疗物输送到心脏（通常可以产生最大的心脏保留率），然而这样的程序通常需要开胸手术。侵入性决定了它不适合轻中度心脏病的患者。此外，贴片中的治疗药物可能会渗入胸腔和/或导致胸壁粘连。

心包是一个双层的囊状物，保护心脏免受感染，并为心脏提供润滑剂。浆液性和纤维性心包之间的这个间隙称为心包腔，其内充满了心包液。作者认为心包腔是一个完美的空间，可以作为可注射水凝胶的天然模具，形成覆盖整个心脏的均匀心脏补片。本文即是探索了心包腔内注射（intrapericardialinjection，iPC）含细胞或外泌体水凝胶这种新的给药方法。

1.验证iPC的可行性。开胸手术状态下的小鼠和大鼠身上可以实现；在猪的胸壁上用两个小切口(一个用于注射针，另一个用于通过内窥镜)，可以进行微创注射而不需开胸手术。

2.iPC注射猪心制成的“可注射脱细胞的细胞外基质（ECM）”，证实了其生物相容性；iPC注射ECM水凝胶中注射iPSC-CPCs在梗死灶中形成了心脏片状的结构，CPCs在心肌梗死后的心脏中分化为心肌细胞、平滑肌细胞和内皮细胞。

相比心肌内注射，iPC注射可减弱免疫反应，表现为T细胞和中性粒细胞浸润减少。上述操作可促进血管生成，缩小梗死面积。此外，iPS-CPC治疗保护了心功能。

3.将甲基丙烯酸酐(MA)与透明质酸(HA)进行交联，合成了MA-HA水凝胶。其中MA为紫外光敏感材料。提取并表征外泌体。iPC可以使外泌体在心脏驻留增加、释放延长。

作者证实：心外膜细胞摄取外泌体，且MA-HA水凝胶在心包腔内扩散形成心脏补片；iPC注射外泌体增加了心外膜的厚度，促进心外膜来源细胞的增殖和分化。iPC注射HA+外泌体可减少心肌梗死后心肌纤维化面积和凋亡细胞，且心功能改善。长期随访表明，iPC注射HA+外泌体改善了心脏形态，抑制了向心力衰竭的转变。

不过需要注意的是，作者还检测到纵隔淋巴结内有显著的外泌体聚集。

4.实验2、3是在大鼠和小鼠身上完成的，进一步地，作者要探究在猪身上进行微创操作的可能性。使用HA+外泌体，同样观察到了较好的外泌体滞留，仅轻度炎症的血象(心包液的炎症分析无统计学差异)。“LARIAT程序”证明，在人体内注射iPC是可行的。

1.将心脏补片直接移植到心外膜会破坏心包，这对MI后的心脏稳态与修复是必不可少的。在这项研究中，作者将含治疗物注入心包腔。随后会发生原位凝胶化，水凝胶将在心包腔内形成心脏贴片结构。这与塑料工业中使用的“注塑”工艺非常相似。之所以选择这两种治疗物，CPCs和MSC-Exos，是因为：大多数成年干细胞的临床试验都没有产生功能上的好处。CPCs和外泌体研究方面，尽管取得了令人鼓舞的结果，但免疫排斥导致的低存活率和低保留率一直是阻碍临床转化的关键障碍。

2.本文使用的是ECMs、MA-HA；之前有非水凝胶的明胶海绵或生理盐水将成体干细胞、外泌体或生长因子送入心包腔以实现心脏修复的报道。（作者提到了，但是我看参考文献和初步检索pubmed，其实没有发现把外泌体与组织工程结合的文章。因此本文可能是外泌体与组织工程结合的一个里程碑）

3.心包填塞是一种常见的内科急症，由心包腔内积液引起。虽本文未发现这种情况，iPC注射可能不是所有可注射水凝胶的最佳选择。例如，具有高溶胀能力的水凝胶可能会导致填塞和心包积液。应优先选择生物相容性、可生物降解性、低膨胀性、适合性和相对柔软的水凝胶。