近日，威斯康星大学麦迪逊分校AhmedI.Mahmoud团队在Circulation上发表了题为“MalonatePromotesAdultCardiomyocyteProliferationandHeartRegeneration”的研究论文。该研究报道在幼年小鼠中，丙二酸可通过抑制琥珀酸脱氢酶（SDH）促进心肌梗死后心肌细胞的增殖。同样的在成年心肌梗死的小鼠中注射丙二酸也可促进成年心肌细胞代谢向糖酵解转化，从而促进心肌细胞的增殖，同时可促进血管再生，改善心肌梗死后心功能。这些发现支持了潜在的重要的治疗人类心力衰竭的新方法。图.文章首页
心肌梗死严重威胁人类的健康,现有根治手段非常有限,成年心肌细胞在新生阶段狭窄的增殖窗口后会大大丧失细胞分裂和增殖的能力。心脏自我修复能力有限是心血管疾病的主要障碍，并经常导致心脏衰竭。
近年研究表明SDH在代谢和细胞周期活动中起着重要作用，在该研究中进一步确定琥珀酸和SDH在调节出生后心肌细胞细胞周期活动与心脏再生的作用。在研究中将琥珀酸酯注射到新生小鼠后建立心肌梗死模型，检测到琥珀酸能减少心肌细胞有丝分裂，高水平的琥珀酸可以诱导心肌细胞DNA损伤和降低增殖潜能，从而降低新生小鼠心肌细胞增殖和心脏再生（图2）。
SDH复合物竞争抑制剂丙二酸能延长新生小鼠心脏心梗后心脏再生窗口。进一步使用SDH抑制剂AtpeninA5治疗幼年心梗小鼠，发现AtpeninA5能增加心肌细胞有丝分裂和胞质分裂的百分比，改善小鼠心功能（图3，图4）。
而更有趣的是，在成年小鼠心脏中，丙二酸盐促进成年小鼠心肌梗死后心肌细胞增殖和心脏再生。从糖酵解到氧化磷酸化的代谢转换可抑制细胞的再生，而促进代谢向糖酵解转移，可以促进心肌细胞再生。丙二酸盐可促进成年心脏代谢向糖酵解转移，促进心肌细胞再生，同时可促进血运重建，从而改善梗死后心功能。
图2：琥珀酸盐可减少新生小鼠心肌梗死心肌细胞增殖，阻断心脏再生
进一步在新生乳鼠连续给予SDH复合物竞争抑制剂丙二酸，发现丙二酸盐促进心肌梗死后心肌细胞增殖和心脏再生（图3）。给予SDH抑制剂AtpeninA5能够促进乳鼠心肌梗死后的心肌细胞有丝分裂和再生（图4）。
图3：丙二酸盐促进新生小鼠心肌梗死心肌细胞增殖和心脏再生
图4：AtpeninA5能够促进乳鼠心肌梗死后的心肌细胞有丝分裂和再生
而在成年小鼠中，发现在心梗后给予注射丙二酸能够改善减少心肌梗死后心肌细胞的有丝分裂（图5），同时可以改善梗死后的心功能，进一步的机制探讨发现丙二酸盐可促进成年心脏代谢向糖酵解转移，增加心肌细胞再生，同时可促进血运重建，从而改善梗死后心功能（图6）。
图5：丙二酸盐促进心肌梗死后成年心肌细胞增殖
图6：丙二酸盐诱导成年心脏的动态代谢变化，并促进心肌梗死后血管再生。
综上，在新生小鼠注射琥珀酸抑制心肌细胞增殖和再生。而在出生后琥珀酸脱氢酶复合物竞争抑制剂丙二酸可延长幼年小鼠心肌细胞的增殖和再生窗口期。值得注意的是，将丙二酸盐治疗扩展到成年小鼠心肌梗死损伤后的心脏可产生强大的再生反应，可在心脏损伤后4周内通过促进成年心肌细胞增殖和血管再生改善心功能。
参考文献：BaeJ,SalamonRJ,BrandtEB,PaltzerWG,ZhangZ,BrittEC,HackerTA,FanJ,MahmoudAI.MalonatePromotesAdultCardiomyocyteProliferationandHeartRegeneration.Circulation.Mar5.doi:0.6/CIRCULATIONAHA.20..Epubaheadofprint.PMID:.doi:0.6/CIRCULATIONAHA.20..
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