文献抄读
No.1
外源性精胺通过抑制ROS-p53介导钙敏感受体的下调而减轻糖尿病心肌病
抄读人：韩静静
糖尿病心肌病（Diabeticcardiomyopathy，DCM）是1型糖尿病（Type1diabetic，T1D）患者的一种严重并发症，表现为心脏舒张和收缩功能障碍。DCM与钙敏感受体（Calcium-sensitivereceptor，CaSR）表达降低所致的钙稳态受损有关。
精胺是CaSR的直接激动剂，其在T1D大鼠的心肌细胞中缺乏。然而，精胺在DCM中的作用尚不清楚。因此，作者研究了外源性精胺对链脲佐菌素（Streptozotocin，STZ）诱导的T1D大鼠心肌细胞和高糖（HighGlucose，HG）诱导的新生大鼠心肌细胞DCM的心脏保护作用。
外源性精胺显著减轻T1D大鼠心脏功能障碍，其特征是超声心动图改善，纤维化程度减少，减轻心肌内质网（Endoplasmicreticulum，ER）应激和氧化应激，心肌膜CaSR表达增加。在培养的新生大鼠心肌细胞中，外源性精胺可减轻HG处理引起的心肌损伤，表现为细胞葡萄糖摄取能力恢复，凋亡标记物表达降低，氧化应激水平降低，ER应激和未折叠蛋白反应降低，细胞膜CaSR上调。
机制上，精胺的心脏保护作用取决于活性氧（Reactiveoxygenspecies，ROS）的有效清除和通过抑制Nrf2-ROS-p53-MuRF1轴上调CaSR表达。
综上所述，这些结果表明了外源性精胺在体内和体外对DCM均有保护作用，部分是通过抑制ROS和p53介导的细胞膜CaSR的下调。
No.2
STIM1通过抑制乳腺癌MDA-MB-细胞外泌体的miR-表达促进血管生成
抄读人：赵红蕊
本文于年1月发表于CellDeathandDisease杂志，提出钙离子感受器STIM1可以抑制外泌体的miR-表达促进乳腺癌细胞中的血管生成。
外泌体是膜来源的内吞性囊泡，可由大多数细胞分泌，如内皮细胞、干细胞和肿瘤细胞等。有研究表明，癌细胞分泌的外泌体与肿瘤生长、血管生成和肿瘤免疫有关。
机制相互作用分子1（Stromalinteractionmolecule1，STIM1）是一种位于内质网的跨膜蛋白，可在刺激下激活Ca2+通道，进而触发Ca2+的短暂消耗。但STIM1在血管生成中的影响和机制尚未明确。
作者选取了乳腺癌MDA-MB-细胞来检查外泌体对血管生成的影响，在透射电子显微镜下观察到细胞典型的杯状形态。与对照组相比，外泌体组的外泌体标志物CD63、CD81和HSP70的蛋白表达明显升高。当外泌体与内皮细胞共孵育时，内皮细胞可以有效吸收外泌体，且外泌体呈浓度依赖性促进了内皮细胞的增殖。小管生成实验表明，与对照组相比，外泌体组明显增加了小管的形成。
由于致癌途径与Ca2+通道的异常激活有关，而细胞内Ca2+的增加会刺激外泌体的分泌。A87是一种钙离子载体，可以增加肿瘤细胞中Ca2+的水平。SKF作为一种钙离子抑制剂，可以抑制细胞内Ca2+的表达。电镜结果显示A87处理的外泌体具有统一的杯状形态，外泌体数量及标志蛋白的表达增加，内皮细胞对A87组的摄取增加，而SKF的作用刚好与其相反。此外小管形成实验和划痕实验表明，A87增强了外泌体组的小管生成和内皮迁移能力，SKF抑制了细胞内钙水平和小管的形成。
以上结果表明细胞内钙水平可以调节乳腺癌细胞衍生的外泌体释放，并影响肿瘤血管生成。
由于肿瘤细胞中释放的外泌体包含miRNA，这可能影响肿瘤周围的环境。RT-PCR结果显示miR-在SKF处理的乳腺癌细胞中表达明显升高，而miR-的表达明显降低，在分离的外泌体中显示miR-高度表达。
因此作者在随后的实验中选择miR-进行研究。miRNA可以通过基因沉默调控转录后表达，作为miR-的预测靶标，IRSI可以激活多种途径来促进内皮细胞增殖、迁移和血管通透性。
PCR和免疫印迹结果显示，与对照组相比，外泌体组的IRS1及其下游信号蛋白表达明显增加。STIM1在Ca2+的动员和信号传导中起着重要作用，免疫印迹结果显示，敲减STIM1后，STIM1和ERK的磷酸化水平较对照组明显下调。
免疫荧光显示内皮细胞可以有效摄取敲减STIM1的外泌体，与对照组相比敲减STIM1后明显抑制了血管生成。为进一步阐明STIM1抗血管生成的分子机制，PCR结果显示miR-在敲减STIM1的乳腺癌细胞中表达明显升高。免疫印迹结果显示，IRS1及其下游信号蛋白被外泌体明显升高，而敲减STIM1后表达明显下调，给予miR-抑制剂后表达上调。小管形成实验和划痕实验得到了相同的结果。
以上结果表明miR-在缺乏STIM1的外泌体介导的血管生成和细胞迁移中具有重要作用。
本研究首次揭示了敲减STIM1后的乳腺癌细胞中的外泌体包含更高水平的miR-，其靶向IRS1及其下游信号产生抗血管作用，为临床治疗肿瘤或血管性疾病的血管生成提供了新方法和新思路。
No.3
慢性心力衰竭患者心脏多巴胺D1受体触发室性心律失常
抄读人：朱孟颖
心脏多巴胺系统的病理生理作用尚不清楚。作者研究了表达多巴胺D1受体（DopamineD1receptor，D1R）的心肌细胞（Cardiomyocytes，CMs）在触发心力衰竭相关室性心律失常中的作用。
综合单细胞分辨率分析发现，在心力衰竭模型小鼠和持续性室性心动过速的心力衰竭患者中存在表达D1R的CMs。D1R在CMs中过表达会干扰正常的钙处理，而心肌特异性缺失D1R可改善心衰相关室性心律失常。因此，心脏D1R有可能成为预防心力衰竭相关室性心律失常的治疗靶点。
No.4
嗜酸性粒细胞可改善心肌梗死后的心脏功能
抄读人：王志霞
临床研究揭示了血液中嗜酸性粒细胞数量和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白质的变化可能是导致人类冠心病的危险因素。
本文研究发现，心肌梗死（Myocardialinfarction，MI）发病后人类和小鼠的血液和心脏中嗜酸性粒细胞数目增加，并且嗜酸性粒细胞主要聚集在梗死区域。
遗传性或药物诱导嗜酸性粒细胞减少后加重心肌梗死后的心功能不全、细胞凋亡和纤维化，同时伴有心脏和脾脏中性粒细胞急性增加和单核细胞慢性增加。
机制研究结果显示：嗜酸性粒细胞IL4和阳离子蛋白mEar1能够阻断H2O2和缺氧诱导的小鼠和人心肌细胞凋亡、TGF-β诱导的心肌成纤维细胞Smad2/3活化和TNF-α诱导的中性粒细胞在心脏内皮细胞上的粘附作用。
体外培养来自WT小鼠或经重组mEar1蛋白处理的嗜酸性粒细胞，可有效改善ΔdblGATA小鼠心脏功能障碍。而IL4缺陷小鼠的嗜酸性粒细胞对心脏功能改善较少。
综上，该研究证实了嗜酸性粒细胞在心肌梗死后具有心脏保护作用。
翻译
No.1
细胞因子信号转导抑制剂对实验性腹主动脉瘤的保护作用
讲读人：王志霞
腹主动脉瘤（Abdominalaorticaneurysm，AAA）是一种多因素疾病，其特征是主动脉壁发生慢性炎症、氧化应激和蛋白水解。
靶向JAK/STAT（JAK/signaltransducerandactivatoroftranscription，JAK/STAT）通路是一种十分有前景的治疗慢性炎症性疾病的新策略。通过构建实验性腹主动脉瘤模型发现SOCS1是JAK/STAT通路的负向调节因子。
本文旨在探究细胞因子信号抑制分子1（SOCS1）的血管保护作用。通过监测主动脉直径、细胞组成和腹主动脉基因表达的变化，在成熟的弹性蛋白酶诱导的AAA小鼠模型中评估了SOCS1激酶抑制域的一个合成且具有细胞通透性的模拟肽(S1)对STAT激活的抑制作用。
在经过弹性酶或弹性蛋白衍生肽处理血管平滑肌细胞(Vascularsmoothmusclecells，VSMC)和巨噬细胞中，进一步评估S1的功能。
结果发现：S1肽通过降低AAA发生率、扩张主动脉和降解弹性蛋白、保护内侧血管平滑肌、降低AAA组织炎症细胞和氧化应激而阻止AAA的进展。
机制上，S1通过增加抗炎型M2巨噬细胞和收缩VSMC表型，抑制主动脉STAT1/3激活，下调细胞因子和金属蛋白酶，改变细胞分化标志物的表达。体外实验发现，S1可抑制炎症和氧化基因的表达，减少细胞迁移，逆转巨噬细胞和VSMC的表型开关。相反，沉默SOCS1则促进炎症反应的发展。
这项临床前研究证明了SOCS1来源的肽通过抑制JAK/STAT介导的炎症反应和主动脉扩张来阻止AAA的进展。因此S1肽可能是治疗AAA的一个有价值的选择。
No.2
肾上腺素能CaV1.2通过Rad磷酸化在α1CⅠ-Ⅱ环处汇聚
抄读人：冯竞
在正常条件下，在交感神经激活和心力衰竭时，心脏CaV1.2通道活性是维持心脏生理稳定的主要决定因素。蛋白激酶A（ProteinkinaseA，PKA）的激活能够显著上调心脏CaV1.2通道，其分子机制仍有待探究。
本研究旨在探究，肾上腺素能刺激和心脏衰竭时，导致CaV1.2Ⅰ-Ⅱ环处汇聚的各种因素如何相互作用以调节通道活性。
本研究中作者构建了表达CaV1.2α1C亚基的转基因小鼠，阐明（1）突变消除了α1C和β亚基之间的相互作用；（2）Ⅰ-Ⅱ环中柔性诱导的聚甘氨酸替换（GGG-α1C）；（3）引入了选择性剪接25个氨基酸的外显子exon9*，模仿肥厚心脏中上调的α1C剪接变体。引入3个甘氨酸残基破坏了刚性的IS6-AID相互作用螺旋结构域，CaV与α1CⅠ-Ⅱ环完整结合并消除了β肾上腺素能受体激动剂对CaV1.2电流的刺激，但显著降低了基础开放率。
相反，在心力衰竭末期的患者心室中增加外显子exon9*剪接变体在α1CⅠ-Ⅱ环的引入，当与β2B和Rad异源重组或在心肌细胞中转基因表达时，增加了基础开放率，但不减弱对β-肾上腺素能激动剂的刺激反应。
综上所述，在正常条件下，在β肾上腺素能刺激和心脏衰竭时，钙通道活性通过在α1CⅠ-Ⅱ环处汇聚的机制调节。CaVβ与α1C的结合通过Ⅰ-Ⅱ环中的β-亚基结合位点与通道孔间具有完整的刚性接头来稳定并增加通道的开放频率。β-肾上腺素能激动剂/蛋白激酶A释放Rad介导的钙通道活性抑制也需要这种刚性连接和α1C与β结合。
No.3
小分子RNA药物和RNA靶点：原理、进展和挑战
讲读人：韩静静
基于RNA的治疗方法，包括RNA分子作为药物和RNA靶向的小分子，为扩大治疗靶点的范围提供了独特的机会。不同形式的RNA可选择性作用于传统小分子或蛋白质无法靶向的蛋白质、转录本和基因。
尽管RNA药物的开发面临着前所未有的挑战，但许多策略已经被开发出来，为了提高RNA代谢稳定性和细胞内传递。许多RNA药物已被批准用于医疗，包括机械作用于蛋白质靶标的适体(如pegaptanib)、小干扰RNA(如patisiran和givosiran)和直接干扰RNA靶标的反义寡核苷酸(如inotersen和golodirsen)。
此外，引导RNA是新型基因编辑方式的重要组成部分，并且正在开发用于蛋白质替代疗法或疫苗接种的mRNA治疗方法，包括针对史无前例的严重急性呼吸系统综合症冠状病毒流行的治疗方法。此外，功能性RNA或RNA基序高度结构化，形成小分子可接近的结合袋或裂隙。许多天然的、半合成的或合成的抗生素(如氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类、恶唑烷酮类、苯酚类)可以直接与核糖体RNA结合，以抑制细菌感染。因此，人们对开发适合口服的RNA靶向小分子药物越来越感兴趣，一些药物(如risdiplam和branaplam)已进入临床试验。
本文阐明了新型RNA药物和RNA靶向小分子药物的药理作用，重点介绍了近年来的研究进展和策略。还讨论了开发新型可药RNA实体的开发、鉴定可行RNA靶标和选择性小分子结合物所面临的挑战。
No.4
心脏衰竭中细胞外基质重构的
多尺度分析
讲读人：孟子裕
心脏细胞外基质（Extracellularmatrix,ECM）包含一系列为心脏组织功能提供结构支持的动态分子网络，因此，了解心力衰竭（Heartfailure,HF）期间ECM重构对心脏细胞的影响对于预防不良的心室重构和恢复患者器官功能至关重要。
本研究意在确定心衰对心脏ECM结构的影响并确定潜在的分子机制。作者首先对人和鼠ECM（dECM）进行了脱细胞，然后通过原子力（AFM）、双光子显微镜、高分辨率3D图像分析和计算流体力学（CFD）模拟分析了HF期间dECM发生的病理变化。
然后，基于YAP-TEAD机械传感活性和胶原蛋白收缩测定，在患者来源的心脏成纤维细胞中进行了分子和功能测定。对缺血性或扩张型心肌病以及小鼠梗死组织进行HFdECM分析，确定了其3D拓扑结构中常见的修饰模式。与健康心脏相比，HFECM的纤维束排列整齐，扁平且紧密，弹性和组织复杂性降低。在分子水平，HFCF的RNA测序结果发现，参与ECM组织或与TGFβ1，Interleukin-1，TNF-α和BDNF信号通路相关的基因过度表达。在HFCF上进行的功能测定发现，机械传感器YAP可通过转录激活从而在患病心脏ECM重塑中发挥关键作用。
最后，体外实验结果显示，病理性心脏ECM可以防止细胞归巢，进一步提示心脏疾病中细胞治疗的可能作用窗口。
综上，多参数方法揭示了HF期间ECM重构可通过超活化YAP信号传导，对细胞归巢、CF活化产生影响。
No.5
局灶性黏附支架基因突变导致
胸主动脉瘤
讲读人：时样
胸主动脉瘤（Thoracicaorticaneurysm，TAA）是世界主要致死疾病。家族性和综合症性TAAs与遗传学高度相关。然而，散发性TAA（iTA）的发病率比家族性和综合症性TAAs更高，遗传对其影响仍不明确。
本文作者旨在探究散发性iTAA的遗传特征。首先，作者对例散发性iTAA病例和例对照组进行全外显子组测序实现基因筛选。在iTAA队列中，已知致病基因致病突变发生率为5.08%。
其次，作者严格筛选了个新的候选基因，与对照组相比，这些基因的突变在病例组中显著富集，有60.43%的患者携带。此外，作者发现带有致病突变或疑似功能性突变的病例中，TAA表型比例更高，高血压比例更低。
在候选基因中，编码局灶黏附（Focaladhesion，FA）支架蛋白的TESTIN（TES）被鉴定为潜在的TAA致病基因，四名患者在LIM1域有两个错义突变（c.TCencodingp.YH;c.TCencodingp.YH），且其在主动脉高表达。
这两种突变导致TES表达下降。在TesYH敲入和Tes-/-小鼠中，胸主动脉自发扩张。p.YH突变或TES敲除抑制血管平滑肌细胞（Vascularsmoothmusclecell，VSMC）的收缩基因，并扰乱VSMC的收缩表型。有趣的是，其他FA支架基因的疑似功能突变，包括TLN1和ZYX，在iTAA患者中也显著富集；此外，其敲除导致VSMC收缩性降低。
本研究首次揭示了iTAA的遗传图谱，并揭示了FA支架基因在iTAA发病机制中的关键作用。
No.6
丝裂霉素C通过Smad3依赖途径诱导大鼠肺血管内皮细胞向间充质细胞转化和肺静脉闭塞性疾病
讲读人：孙赫阳
肺静脉闭塞性疾病（Pulmonaryveno-occlusivedisease，PVOD）是一种，以肺小静脉阻塞导致肺动脉高压为特征的罕见疾病。然而，肺血管闭塞发生的机制仍不清楚。
本文以丝裂霉素C（MitomycinC，MMC）诱导的PVOD大鼠模型为体内动物模型，以原代培养的大鼠肺微血管内皮细胞（Pulmonarymicrovascularendothelialcells，PMVECs）为体外细胞模型。
本研究数据提示在PVOD患者或MMC诱导的PVOD大鼠分离的肺微血管中可能存在内皮细胞向间充质细胞的转变（Endothelial-to-mesenchymaltransition，EndoMT）。
与对照血管相比，PVOD患者和PVOD大鼠的血管内皮细胞特异性标志物（VonWillebrandfactor，vWF）和间质标志物（α-smoothmuscleactin，α-SMA）共同染色，提示存在内皮细胞和间质标志物共表达的细胞。在丝裂霉素C诱导的PVOD大鼠和丝裂霉素C处理的大鼠PMVECs中，内皮标志物（如VE-钙粘附素和CD31）水平降低，间质标志物（如波形蛋白、纤维连接蛋白和α-SMA）升高，提示存在内皮间质转化。
此外，丝裂霉素C可激活TGFβ/Smad3/Snail轴，而特异性Smad3抑制剂（SIS3）或针对Smad3的小干扰RNA（SiRNA）阻断这一通路时，可显著消除丝裂霉素C诱导的内皮细胞损伤。值得注意的是，给予SIS3显著阻止了MMC诱导大鼠PVOD的发生。
综上所述，本研究揭示了靶向抑制Smad3抑制肺微血管中的内皮素，可能成为PVOD一种潜在新的治疗策略。
No.7
ABCA1和ABCG1介导的胆固醇外流是心血管疾病治疗中的潜在靶点
讲读人：赵红蕊
本文于年1月发表于BritishJournalofPharmacology杂志，阐述了不饱和脂肪酸在氧化还原中的调节作用。
动脉粥样硬化是全球心血管疾病发生的主要原因，高胆固醇血症则是主要的危险因素。预防性治疗主要集中于有效地降低低密度脂蛋白胆固醇，但由于疾病的复杂性和多因素发病机制，其治疗价值具有无法完全控制动脉粥样硬化的风险。
因此，高密度脂蛋白胆固醇引起了人们的广泛
