心血管第一篇的高血压新药，简单介绍了高血压疫苗的靶点
第二篇总结国内企业在研的靶向PCSK9的企业有信立泰、君实、恒瑞、康方生物和信达；还有2个小分子化药信立泰的SAL和西威埃医药CVI-LM(二期临床)，国际上AZ也在布局中。
今天写抗心衰，先看下一个报告
从目前医保支付上看，慢性病占到了69%，慢性病目前包括：
每年慢性病用药目录都会公布，而慢，病种每个省可能有些差异，有的纳入的比较多，有的比较少，但是常见的慢性病（报销目录中的）大致相同：
冠心病
慢性病毒性肝炎
慢性支气管炎（健康元布局）
支气管哮喘(健康元布局)
高血压
糖尿病
风湿性心脏病
类风湿性关节炎
脑血管意外后遗症
肺心病
如果不看医保支出，从治疗费用上看花费最大的前五个慢病分别为：
循环系列疾病(心脏、血管，还有调节血液循环的神经体液等）
恶性肿瘤
消化系统疾病
泌尿生殖系统疾病
呼吸系统疾病
健康元布局：
呼吸系统疾病(这是健康元目前最大的投资看点)
生殖辅助（丽珠集团的重要布局）
消化系统(丽珠集团的重要布局)
恶性肿瘤（丽珠单抗布局未出药）
循环系统病，目前健康元在这一方面布局很少，元大品种
中午收盘情况
目前持仓跟进
再说说健康元拿到的补助
其中有几个项目，很有意思
海滨：注射脂质研究
微球主要在上海丽珠研发生产，如今健康元另一子公司又布局注射微球脂质。
老狼牙对注射用缓释剂列了三个，看说明书上的辅料了没？
载体辅料作为多肽微球注射剂的关键组成部分，它决定了药物递送系统的生物可降解性能以及体内药物释放行为，常用的化学合成载体辅料包括聚酯、聚酸酐、聚酰胺、聚磷腈、聚磷酸酯、聚氨基酸等，其中在微球注射剂中应用最多的是聚乳酸和丙交酯乙交酯共聚物。
看样子，健康元要重点布局了。
健康元：新型吸入剂及其规模化发展的重大共性关键技术研究(深圳的创新基金支持)
这个就不用说了，健康元布局了不少吸入剂，包括新药沙丁胺醇
光大：重点储备项目前期工作经费
老狼牙猜想是四川光大制药有限公司整体搬迁调迁扩建项目，可支持年销售达到15亿！
该项目总投资万元，建设地址在彭州市天彭街道办花龙社区，项目于年12月开始施工建设，预计项目建成后，达到年药材处理量为吨的生产能力，预计达到销售收入万元。
丽珠：RHCG项目技术补贴
RHCG项目是丽珠单抗的注射用重组人绒促性素研发生产上市，从年开展珠海新支持产业化建设，目前在上市审批中，为丽珠单抗第一个奖上市产品。
抗心力衰竭
心力衰竭是多种原因导致心脏结构或功能的异常改变，使心室收缩或舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂临床综合征，主要表现为呼吸困难，疲乏和液体潴留等。
引起心力衰竭的原因比如缺血性心脏病，心脏毒性损伤，免疫及炎症介导，内分泌及代谢性疾病导致的心肌病变，高血压，心脏瓣膜及其他结导致心脏负荷异常，心律失常等
利钠肽可作为预测心力衰竭转归的生物标记物。治疗启动时的BNP水平与短期和长期预后密切相关，而目前的创新药也在BNP提升上下大功夫。
心力衰竭危险因的干预
高血压：
高血压是心力衰竭最常见，最重要的危险因素，长期有效控制可以使心力衰竭风险降低50%，对存在多种心血管疾病危险因素，靶器官损伤或心血管临床疾病的高血压患者，血压应控制在/80mmHg以下。
血脂异常：
对冠心病患者或冠心病高危人群，推荐使用他汀类药物预防心力衰竭。
糖尿病：
糖尿病是心力衰竭发生的独立危险因素，近来研究显示钠—葡萄糖共运体2（SGLT2）抑制剂如卡格列净，达格列净和恩格列净能够降低心血管高危险的2型糖尿病患者的死亡率和心力衰竭住院率。
抗心力衰竭药的常用药
利尿药可以消除水钠潴留，有效缓解心力衰竭患者的呼吸困难以及水肿，改善运动耐量。一旦症状缓解，病情控制，即以最小有效剂量长期维持。
ACEI/ARB，可降低特定患者心力衰竭的发病率和死亡率。
血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI),代表药物沙库巴曲缬沙坦钠片（28片目前中标价元/盒）
目前慢性心衰的治疗主要包括
1）一般治疗，包括去除诱因、监测体重及调整生活方式如限钠限水及运动康复等；
2）药物治疗，包括改善预后药物，如ACEI/ARB、醛固酮拮抗剂、伊伐布雷定等，改善症状药物，如利尿剂、正性肌力药物（地高辛等），而临床工作中常常提到的“金三角”——ACEI+β受体阻断剂+醛固酮受体拮抗剂，也是心力衰竭治疗的药物基石；
3）装置辅助治疗，包括心脏再同步化治疗（CRT）、其他机械性植入装置（如ICD）。
目前临床上又多了这个选择ARNI,沙库巴曲缬沙坦钠片于年先后在美国和欧盟获得上市批准，年中国食品药品监督管理总局批准沙库巴曲缬沙坦钠片用于射血分数降低的慢性心力衰竭（NYHAⅡ-Ⅳ级，LVEF≤40%）成人患者，沙库巴曲缬沙坦钠是全球首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，可有效降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。
β受体阻断剂
慢性心力衰竭患者长期应用β受体阻断剂（见表）能改善症状和生活质量，降低死亡，住院，猝死的风险
醛固酮受体拮抗剂
ACEI+β受体阻断剂+醛固酮受体拮抗剂可以使NYHA心功能二级以上的心力衰竭患者收益，降低全因死亡，心血管性死亡，心源性猝死和心力衰竭主要风险。
奈西利肽（nesiritide）或者叫利钠肽
商品名为Natrecor，是由美国Scios公司开发，并于2年8月在美国首次上市的重组人B型钠尿肽。它以急性失代偿性充血性心力衰竭时的呼吸困难为主要适应证，是重组人B型钠尿肽类药物中,第一个在美国获得许可用于治疗人体Chemicalbook疾病的药物。奈西利肽与心室分泌的天然心脏激素BNP一样，通过结合位于内皮细胞和平滑肌细胞上的一族钠尿肽受体—特定的NPR-A、NPR-B和NPR-C而发挥其生理作用（其中NPR-C的功能主要是作为一个清除受体），由此其生理特性受NPR-A和NPR-B的调节。
目前中国上市的成都诺迪康生物新活素（注射用重组人脑利钠肽)在年获批，目前依然为独家品种。
上市公司：西藏药业
销售推广：康哲药业
新活素功效作用
本品适用于患有休息或轻微活动时呼吸困难的急性失代偿心力衰竭患者的静脉治疗。按NYHA分级大于Ⅱ级。
年新药谈判品种97个，新活素中标价为元每支
外源性重组人脑钠肽用于急性失代偿性心衰可改善呼吸困难，降低肺动脉楔压，但外源性重组人脑钠肽多为静脉制剂。为增强内源性BNP（左心室分泌，心室压力、心室容积和心脏负荷增加是其释放的主要刺激因素）作用，ARNI的出现，使用更加方便
抗心衰新药
维利西呱片（Vericiguat）
年8拜耳心衰新药vericiguat片的国内上市申请获CDE受理。
今年6月，拜耳已经在欧盟和日本提交了vericiguat的上市申请。7月16日，vericiguat在美国的上市申请获得FDA受理并被授予了优先审评资格，FDA预计将于年1月20日做出审批回复。
Vericiguat是一种口服的新型可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，可靶向调节氧化氮—可溶性鸟苷酸环化酶—环磷酸鸟苷（NO-SGC-cGMP）途径，其可与其他心衰治疗方法联合使用，以降低射血分数降低的心衰（HFrEF）患者的事件恶化、心血管死亡和心衰住院风险。
VICTORIA试验的成功表明干预cGMP途径已成为心力衰竭（尤其是射血分数减低的心力衰竭）治疗的重要靶点。
目前临床上：
急性心力衰竭静脉治疗药物人重组脑钠肽（新活素），可增加内源性利钠肽水平的慢性心力衰竭口服治疗药物沙库巴曲缬沙坦（诺欣妥），其作用机制也是通过利钠肽-膜受体结合性乌苷酸环化酶（GC）-cGMP通路的增强。
正是这一系列临床实验的成功，再次奠定了心力衰竭的治疗由传统的神经内分泌阻滞进入到神经内分泌调节的新时代。
新靶点：可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂
以下是关于目前该通路的简单介绍：可溶性鸟苷酸环化酶(solubleguanylatecyclase,sGC)是介导NO信号转导,产生二级信使分子cGMP的核心酶
内源性NO是具有多种生理功能的信使,在心血管系统中可以调节血管舒张、平滑肌松弛、血小板凝聚,而在中枢神经系统中主要参与调节神经发育、突触传递、突触可塑性、长程记忆。
生命体内NO-sGC-cGMP信号通路的失调可能导致多种疾病的发生,包括心血管疾病：
高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化和神经退行性疾病等。
可溶性鸟苷酸环化酶是含有b-型血红素辅基,由α和β两个亚基组成的异源二聚体蛋白。
在生物体内主要以两种形式存在：α1β1和α2β1,这两种亚型最大的区别在于它们的细胞定位和组织分布不同。
α1β1大量表达于各组织的细胞溶质中,而α2β1主要存在于脑、胎盘和子宫。
α2β1可以与突触衔接蛋白PSD-95发生相互作用,参与大脑神经元通信,从而影响学习和记忆。
目前关于sGC的研究主要集中于alβ1,很少有α2β1在分子水平上的研究报道。
中国药企心衰新药
信立泰新靶点
JK07是美国Salubris自主研发、具有全球知识产权的NRG-1（神经调节蛋白-1）融合抗体药物，拟开发适应症为慢性心衰。NRG-1是一组含有表皮样生长因子结构域蛋白，它通过激活酪氨酸激酶蛋白受体（HER3、HER4）调控细胞生长与分化，包括对神经系统和心脏的正常发育及功能产生重要作用。
另一个是信立泰的S
1类新药S（沙库巴曲阿利沙坦钠片）年临床，S是沙库巴曲和阿利沙坦酯的复方制剂，其中，沙库巴曲（又称沙库必曲）在体内可代谢成活性脑啡肽酶抑制剂LBQ；而阿利沙坦酯（信立坦）是一种血管紧张素II受体拮抗类抗高血压药物。目前，信立泰已就S申请核心专利保护。
这个是受到诺华的沙库巴曲缬沙坦钠片启发，当然，诺华为什么选择缬沙坦而未选择氯沙坦，替米沙坦呢？因为缬沙坦（代文）也是诺华的原研药。
Entresto是一种由沙库巴曲和缬沙坦钠形成的分子复合物，不是简单的组合，但该复合物在中国无专利
所以信立泰的S会面临Entresto的冲击，但想法是好的，学习使他进步，如果泰嘉未丢标的话，转型很完美。
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