白颠疯 http://pf.39.net/bdfyy/bdfal/近日，《心力衰竭合理用药指南（第2版）》全文发表于《中国医学前沿杂志（电子版）》。指南涵盖了心衰发生、发展的全过程，更新了慢性射血分数降低的心衰（HFrEF）诊断、治疗流程，急性心衰的治疗流程，合并症的治疗等；在HFrEF药物治疗中，增加了血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂的推荐；阐述了心衰的病因、预防及危险因素的管理，强调重在预防的防控策略；增加了肿瘤治疗相关性心功能不全、老年心衰的管理、妊娠合并心衰的治疗、高原性心脏病等。
以下是HFrEF药物治疗中利尿剂的使用要点。
有液体潴留证据的心衰患者均应使用利尿剂（Ⅰ类，C级）。对于有液体潴留的心衰患者，利尿剂是唯一能充分控制和有效消除液体潴留的药物。恰当使用利尿剂是其他治疗心衰的药物取得成功的关键和基础。如利尿剂用量不足，会降低对ACEI的反应，增加使用β受体阻滞剂的风险。另外，不恰当的大剂量使用利尿剂则会导致血容量不足，发生低血压、肾功能不全及电解质紊乱。
常用利尿剂有哪些？
图1常用利尿剂的作用机制
表1临床常用利尿剂的药代动力学特征
1.袢利尿剂
?适用于大部分心衰患者，特别适用于有明显液体潴留或伴肾功能受损的患者，包括呋塞米、托拉塞米、布美他尼。
?袢利尿剂剂量与效应呈线性关系，严重肾功能受损患者[eGFR＜15ml/（min?1.73m2）]需要增大剂量。
?40mg呋塞米、20mg托拉塞米、1mg布美他尼利尿效果相当。
?呋塞米的口服剂型生物利用度个体间差异很大（10%～90%），肠道淤血时吸收差。无严重肾功能受损时，呋塞米注射液的利尿作用相当于口服剂型的2倍（即静脉用呋塞米10mg＝口服呋塞米20mg）。液体潴留明显时，静脉剂型作用更强。
?由于托拉塞米、布美他尼口服生物利用度更高，对部分患者利尿效果更好。口服布美他尼和托拉塞米生物利用度较高（80%～%），受肠道淤血影响小，静脉和口服剂型药效相似。
2.噻嗪类利尿剂
?较袢利尿剂弱，仅适用于有轻度液体潴留、伴高血压而肾功能正常的心衰患者。
?氢氯噻嗪mg/d已达最大效应（剂量-效应曲线已达平台期），再增量亦无效。
?在肾功能减退[eGFR＜30ml/（min?1.73m2）]患者中，噻嗪类利尿剂作用减弱，不建议使用，但在顽固性水肿患者中（呋塞米每日用量超过80mg），噻嗪类利尿剂可与袢利尿剂联用。
3.保钾利尿剂
?氨苯蝶啶和阿米洛利利尿作用弱，一般与其他利尿剂联合使用。
?醛固酮受体拮抗剂也是保钾利尿剂。临床上主要应用非利尿作用的低剂量醛固酮受体拮抗剂，以改善心肌重构，如螺内酯20mg或依普利酮25～50mg。要达到利尿作用，需要使用高剂量醛固酮受体拮抗剂，如50～mg螺内酯。
?依普利酮是选择性醛固酮受体拮抗剂，对性激素受体作用小，不良反应少。
4.血管加压素V2受体拮抗剂
?普坦类药物的代表药物为托伐普坦。托伐普坦不需要被分泌至肾小管腔内发挥作用，作用效率提高，利尿作用也不依赖于血钠和白蛋白水平。
?托伐普坦对伴顽固性水肿或低钠血症者疗效显著，对于老年、低血压、低蛋白血症、肾功能损伤等高危人群，托伐普坦依然有效。
?推荐用于常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向患者。
?托伐普坦主要通过细胞色素PA4（CYP3A4）代谢，呈线性药代动力学效应，其不良反应主要为高钠血症。
如何使用利尿剂？
根据患者淤血症状和体征、血压、肾功能选择起始剂量，根据患者对利尿剂的反应调整剂量，以体重每天减轻0.5～1.0kg为宜。一旦症状缓解、病情控制，即以最小有效剂量长期维持，预防再次液体潴留，并根据液体潴留的情况随时调整剂量。每日体重变化是最可靠的监测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标。
应用利尿剂前应首先检测患者肾功能和电解质，在开始应用或增加剂量1～2周后应复查血钾和肾功能。可以指导患者根据病情需要（症状、水肿、体重变化）调整剂量。利尿剂的使用可激活内源性神经内分泌系统，故应与ACEI/ARB、β受体阻滞剂联用。
表2慢性HFrEF常用口服利尿剂及其剂量
有明显液体潴留的患者，首选袢利尿剂，最常用为呋塞米，其剂量与效应呈线性关系。噻嗪类利尿剂仅适用于有轻度液体潴留、伴有高血压且肾功能正常的心衰患者。托伐普坦对顽固性水肿或低钠血症疗效更显著，推荐用于常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向的患者（Ⅱa类，B级）。
托伐普坦的应用方法：口服，1次/d，起始剂量为7.5～15mg/d，疗效欠佳者逐渐加量至30mg/d。短期可使用7～14d，剂量调整之间至少有24h的间隔时间。用药期间应监测血钠和容量状态。通常与袢利尿剂合用有协同利尿效果。部分患者用药后1～2d即可见明显的利尿效果。
使用托伐普坦的注意事项：
①不得紧接在其他治疗低钠血症的方法后应用，尤其是在应用3%NaCl之后。
②治疗最初24～48h不限制液体摄入量，如果限制液体量，会使血钠纠正过快，且开始治疗的最初24～48h应每6～8h监测血钠浓度。
③有症状的严重低钠血症应接受3%NaCl治疗，这比普坦类药物纠正血钠更加快速、有效。没有足够证据支持普坦类药物在重度（血Na+＜mmol/L）低钠血症中的应用，这类患者应慎用并加强监测。
④服用托伐普坦时，应注意血钠升高过快导致继发渗透性脱髓鞘综合征。
⑤使用超过1周需要监测肝功能。如果怀疑肝损伤是由托伐普坦引起，应迅速停药，给予适当的治疗，并进行检查以确定可能的因素。
⑥医院内进行，有利于检测血钠水平和容量状态。用药后，一般不需要限制水的摄入；停用托伐普坦后，患者应继续限制入量，并监测血钠和容量状况。
⑦注意托伐普坦与其他药物的相互作用，如与酮康唑合用可显著增加托伐普坦的血药浓度、与地高辛合用时可增加地高辛的血药浓度。
⑧肾功能不全无须调整用药，但其疗效降低。
⑨对虚弱的老年患者，可以7.5mg/d为起始剂量，48h后血钠浓度仍低于mmol/L可加量至15mg，维持量为15mg/d；大多数情况下，第4天左右血钠恢复正常，可减半至7.5mg维持应用。
禁忌证：①从无液体潴留的症状及体征；②痛风是噻嗪类利尿剂的禁忌证；③已知对某种利尿剂过敏或者存在不良反应。
托伐普坦的禁忌证：低容量性低钠血症；对口渴不敏感或对口渴不能正常反应；与CYP3A4强效抑制剂（伊曲康唑、克拉霉素等）合用；无尿。
如何预防及处理不良反应？
1.电解质丢失
袢利尿剂及噻嗪类利尿剂常见的不良反应为电解质丢失，联用时电解质紊乱的发生风险更高。
出现低钾血症及低镁血症时可增加ACEI/ARB用量、加用醛固酮受体拮抗剂、补钾、补镁。血钾浓度为3.0～3.5mmol/L，可给予口服补钾治疗，血钾浓度＜3.0mmol/L，应采取口服和静脉联合补钾，必要时经深静脉补钾。
低钠血症（血钠浓度＜mmol/L）时，应注意区别缺钠性低钠血症和稀释性低钠血症，后者按利尿剂抵抗处理。若低钠血症合并容量不足时，可考虑停用利尿剂。低钠血症合并容量过多时，应限制入量，考虑托伐普坦及超滤治疗。
2.低血压
在开始利尿剂治疗或增加剂量时易发生低血压。出现低血压（收缩压＜90mmHg）时，应区分容量不足和心衰恶化。多发生于使用强利尿剂治疗、限盐饮食、恶心或呕吐引起血容量不足或血钠水平过低的患者。应纠正低钠及低血容量水平。
发生症状性低血压后，若无淤血症状及体征，利尿剂应减量。若仍伴有低血压症状，还应调整其他血管扩张剂[如硝酸酯、钙通道阻滞剂（CCB）]的剂量。在体液丢失较多的情况下（腹泻、呕吐、出汗较多），利尿剂应减量。
3.肾功能恶化
利尿剂治疗中出现血肌酐/血尿素氮水平升高，可考虑减少ACEI/ARB用量，必要时可考虑行血液滤过/血液透析。
4.高尿酸血症
对于高尿酸血症患者，可考虑改用袢利尿剂或加用降尿酸药。痛风发作时可用秋水仙碱，避免使用非甾体抗炎药。
5.托伐普坦的不良反应
主要为口渴和高钠血症。慢性低钠血症的纠正不宜过快，避免血浆渗透压迅速升高造成脑组织脱水而继发渗透性脱髓鞘综合征。偶有肝损伤，应检测肝功能。
6.利尿剂反应不佳或利尿剂抵抗
①注意患者的依从性、液体及钠的摄入量，钠摄入过多导致利尿剂疗效差；
②改变袢利尿剂的用量及用法：增加利尿剂用量和次数，空腹服用，将呋塞米改为布美他尼或托拉塞米；
③加用醛固酮受体拮抗剂或增加其用量；
④纠正低氧、酸中毒、低钠、低钾、低血容量；
⑤联合使用不同种类的利尿剂（如袢利尿剂和噻嗪类利尿剂），有协同作用，但增加低血容量、低血压、低血钾、肾功能损害风险，仅适合短期应用，需更严密地监测；
⑥改为静脉用药，可考虑静脉注射联合持续静脉滴注，避免因利尿剂浓度下降引起的水钠重吸收；
⑦加用托伐普坦；
⑧应用增加肾血流的药物，提高肾灌注，如静脉使用小剂量多巴胺或重组人利钠肽；
⑨考虑超滤治疗。
来源：国家卫生计生委合理用药专家委员会,中国药师协会.心力衰竭合理用药指南(第2版)[J].中国医学前沿杂志(电子版)，,11(7):1-78.
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