导语
表皮生长因子受体(Epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)基因突变是肺癌常见的驱动基因之一，非小细胞肺癌患者EGFR基因体细胞突变率在欧美及亚裔人群中分别占10%和30％～50%，尤其在亚裔不吸烟女性肺腺癌患者中其突变比例高达60%。EGFR基因最常见的突变形式是：19号外显子缺失突变(简称19Del)，缺失率约为45%～50%，及21号外显子LR错意突变，发生率约为40%。19Del和LR突变导致EGFR长期处于过度激活状态，多项Ⅲ期随机临床研究均证实，存在EGFR激活突变的晚期非小细胞肺癌(Non-smallcelllungcancer,NSCLC)患者一线EGFRTKI(一代吉非替尼、厄洛替尼和二代阿法替尼)治疗，与传统的含铂双药的标准化疗方案相比，可明显改善患者的客观缓解率(Objectiveresponserate,ORR)及无进展生存期(Progressfreesurvival,PFS)。但是大部分晚期NSCLC患者初始应用一线EGFR-TKIs治疗中位9～11个月后出现获得性耐药。
目前已知最常见的获得性耐药机制是EGFR基因20号外显子TM突变，即20号外显子中第氨基酸位点由苏氨酸(T)突变为甲硫氨酸(G)，苏氨酸被粗大的甲硫氨酸所取代，蛋白结构改变形成空间位阻，改变了EGFR激酶区ATP的亲和性，导致EGFR-TKI类小分子药物不能有效阻断EGFR活化信号，从而失去对肿瘤细胞杀伤作用。该类获得性耐药突变可见于49％～68%的病例，由此促进针对TM耐药突变的第三代EGFR-TKI产生。
临床疗效
1.Ⅰ期临床研究基于其良好的临床前试验数据，研究人员设计了AURA(NCT)Ⅰ/Ⅱ期临床试验。该研究为一随机、多国、开放性试验，入组存在EGFR敏感突变或既往EGFR-TKI治疗获益或EGFR-TKI治疗过程中影像学证实进展的局部晚期或转移性NSCLC患者，主要研究终点是评价奥希替尼的安全性和有效性，次要终点包括确定最大耐受量、剂量相关不良事件、药代动力学及抗肿瘤活性。该研究包含两个队列共入组例患者，包括由31例患者组成的剂量递增型研究和由例患者组成的扩展队列研究，奥希替尼采用口服给药方式，分为5个剂量组20～mg每天给药，扩展队列研究要求确定EGFRTM突变状态。例可评估病例中，总体ORR51%，疾病控制率(Diseasecontrolrate,DCR)为84%，其中完全缓解(Completeresponse,CR)1例、部分缓解(Partialresponse,PR)例，78例评估疾病稳定(Stabledisease,SD)。亚裔和非亚裔患者的ORR相似(50%vs54%)，各剂量水平的反应率也相似。亚组分析显示，奥希替尼在携带EGFRTM突变的患者(n=)疗效显著，ORR为61%，DCR可达95%；而没有检测到EGFRTM突变的患者(n=61)ORR为21%，DCR为61%。总统计人群mPFS为8.2月，存在EGFRTM突变的患者mPFS为9.6月，88%患者持续有效时间大于6个月，大部分患者在数据终止时被删失，仅30％数据成熟度，也就是说实际的PFS会更长。在没有检测到TM突变的患者中持续有效时间大于6个月的占69%，mPFS仅为2.8月，数据成熟度71%。EGFRTM突变是奥希替尼的疗效预测因子。同时扩展队列有部分一线应用奥希替尼的EGFR突变阳性病例，80mg/天、mg/天剂量组各30例，经中心实验室确定40%存在19Del，42%存在LR位点突变，8%(n=5)存在TM突变。截至-1-4，中位随访时间16.6个月，总体ORR77%(95%CI64，87)、DCR97%(95%CI88.5，99.6)，缓解持续时间(Durationofresponse,DoR)未达到，mPFS19.3月(95%CI13.7，NC)；其中80mg剂量组ORR67%(95%CI47，83)，mPFS未达到；mg剂量组ORR87%(95%CI69，96)，mPFS19.3月(95%CI11.1，19.3)。
2.Ⅱ期临床研究基于AURAⅠ期临床研究发现，以及伴随mg、mg每天的剂量而增加的毒副反应，最终决定采用80mg/天剂量用于AURA试验的Ⅱ期扩展队列研究(AURAP1)及另一项Ⅱ期研究(AURA2;NCT)。这两项试验都在进行中。数据截至-1-4，AURAP1共入组63例，ORR71%(43/61;95%CI57，82)，DoR9.6月(95%CI7.7，15.6)，mPFS9.7月(95%CI8.3，13.6)。AURA2为Ⅱ期、开放、单臂试验，入组经EGFR-TKI治疗失败携带EGFRTM突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，截至-11-1共入组例患者，经独立盲审中心(Blindedindependentcentralreview,BICR)评定ORR66%(/;95%CI61，71)，mDoR、mPFS分别为12.5月(95%CI11.1，NC)、11.0月(95%CI9.6，12.4)。基于上述两项Ⅱ期试验结果，奥希替尼-11-13获美国FDA快速批准上市，适用于EGFRTM突变型和对其他EGFR抑制剂耐药的晚期NSCLC患者，但其疗效和安全性仍需进一步Ⅲ期临床试验证实。
3.Ⅲ期临床研究AURA3(NCT)是一项开放、多中心、随机Ⅲ期关键性的确证试验，在多名携带EGFRTM阳性突变的NSCLC患者中将奥希替尼(80mg/天)与标准铂二联化疗方案(培美曲塞联合顺铂/卡铂)进行对比，评估了二者对经EGFR-TKI治疗后病情进展的EGFRTM阳性、局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效及安全性。-7-19，阿斯利康公司宣布AURA3Ⅲ期临床试验达到主要终点，显示出了卓越的无进展生存期，而且其ORR、DCR、DoR与化疗相比，也取得了临床意义上的显著改善，同时与先前的试验保持了一致的安全性。有关AURA3数据的完整评估正在进行。
4.正在进行的临床研究目前有多项奥希替尼临床试验正在进行中。Ⅰ期试验中比较有代表性的是一项针对中国患者的药代动力学研究(NCT)。该研究选取经EGFR-TKI治疗进展后的晚期NSCLC患者，计划入组24人，分为40mg每天、80mg每天两个队列，主要终点为观察奥希替尼及其代谢产物AZ、AZ的药代动力学特点，次要终点为奥希替尼治疗安全性、耐受性及初步评估其抗肿瘤活性。该研究目前入组已结束，但尚未公布试验数据。Ⅱ期临床研究中，AURA、AURA2试验仍在随访中。多个奥希替尼的Ⅲ期一线、二线及辅助治疗试验也在进行，但其联合PD-1抑制剂Durvalumab的试验由于出现间质性肺炎而短暂终止。FLAURA(NCT)是一双盲、随机Ⅲ期临床试验，在EGFR突变患者一线对比奥希替尼(80mg/天)与标准治疗(吉非替尼mg/天或厄洛替尼mg/天)安全性和有效性，主要观察终点为PFS。ADAURA(NCT)为一双盲、随机、安慰剂对照的多中心Ⅲ期临床研究，入组EGFR突变、分期ⅠB-ⅢA期、术后经过/不经过辅助化疗的NSCLC患者，与安慰剂对比评估奥希替尼治疗的安全性和有效性，主要研究终点为无疾病生存期(Diseasefreesurvival,DFS)。
脑膜转移相关
动物实验证实，奥希替尼在脑组织中分布较吉非替尼、CO-、阿法替尼更高，并在携带EGFR敏感突变的肺癌脑转移小鼠移植瘤模型中产生显著的肿瘤抑制作用。Ⅱ期临床研究观察到，奥希替尼脑脊液内药物浓度约为稳态下血药浓度的0.2%～1%。
有临床前期试验表明，奥希替尼对NSCLC脑膜转移有效。Nanjo等应用PC-9/ffluc细胞株，经第一代EGFR-TKI厄洛替尼、第二代阿法替尼诱导耐药，在小鼠体内模拟伴EGFR突变的NSCLC-LM，结果提示，对于EGFR-TKI敏感、耐药的模型，奥希替尼均能延缓LM进展。年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布了BLOOM(NCT08369)I期试验相关数据。共21例患者，采用奥希替尼mg每天一次给药，且无人接受合并放疗或鞘内化疗。7例患者有颅内放射学改善，5例患者出现神经系统功能改善，2例患者连续2次访视中脑脊液未检出肿瘤细胞。数据截止时(-3-10)，15例患者仍在治疗，其中7例治疗时间超过9个月。研究人员同时动态观察了9例患者脑脊液中EGFR基因突变DNA拷贝数变化：持续至治疗第9个周期的第1天，6例降幅超过50%，其中5例持续降低。
安全性及耐受性
在AURA研究中，奥希替尼具有相对较好的耐受性，在28天的评价周期内，20～mg每天给药未观察到剂量限制毒性，常见不良反应为腹泻(47%)、呕吐(40%)、皮疹(22%)以及食欲下降(21%)，其中腹泻、皮疹严重程度呈剂量相关性，约32%病例观察到3级及以上的药物不良反应。22%的患者发生了严重的不良反应，仅有6%的严重不良反应被认为治疗相关。各有7%和6%的患者因严重的药物不良反应减量或停药。亚裔和非亚裔患者发生不良反应的频率和程度相似。报道共6例可疑间质性肺炎，停药后均好转；6例高血糖症，11例QT间期延长。共7例致死性不良事件，其中一例肺炎死亡考虑药物相关。Ⅱ期AURA扩展研究和AURA2研究显示了相似的不良反应事件。其中腹泻、皮疹、皮肤干燥、甲沟炎最为常见。
基于以上临床研究数据，应用奥希替尼治疗期间应警惕间质性肺炎、QT延长及心肌病增加风险。若呼吸症状恶化提示间质性肺炎、QTc＞ms、无症状的左室射血分数较基线下降10%(低于50%)或出现3级及3级以上不良反应，应停止应用奥希替尼；对于确诊的间质性肺炎、QT间期延长合并威胁生命的心律失常、有症状的充血性心力衰竭或出现3级及3级以上不良反应停药3周仍无好转的患者，应永久停用奥希替尼。
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