心力衰竭与心肌肥厚密切相关,生理性心肌肥 [复制链接]

导语：心肌肥厚是心脏在生理和病理超负荷状态下最初为了维持心脏功能而发生的适应性反应，以心肌细胞体积增大和心肌质量增加为特征，此时心肌细胞总量增加，收缩力增强，使得心脏得以维持正常的收缩功能。全面深入地研究心肌细胞肥大的发生机制，将有助于早期预防和控制心肌肥厚的发生发展，对于预防和治疗心力衰竭具有重要的现实意义。

01心力衰竭与心肌肥厚密切相关，心肌肥厚能够减少心室壁张力的增加

心脏的主要功能是维持全身器官的血液灌注，以满足它们在正常和应激条件下对氧气和能量的需求。心肌肥厚是心脏在生理和病理超负荷状态下最初为了维持心脏功能而发生的代偿性反应，其特征是心肌细胞体积增大和心肌质量增加，此时心肌细胞收缩力增强，使心脏得以维持正常的收缩功能。

根据拉普拉斯定律，心肌肥厚能减少心室壁张力的增加和降低心脏对氧的需求量，维持正常的心脏功能。然而，持续性心肌肥厚导致的适应性不良的心室重塑被认为是心力衰竭合并猝死的主要原因。心肌肥厚分为生理性心肌肥厚和病理性心肌肥厚。

随着时间的推移生理性心肌肥厚能够很好地维持心脏正常的生理功能，而病理性心肌肥厚常常伴随着严重的心血管事件包括心力衰竭、心律失常和死亡。生理性和病理性心肌肥厚的发生发展取决于刺激的类型、性质及持续时间。

生理性心肌肥厚通常发生在妊娠或运动耐力训练期间，主要表现为心室容积轻度增加（10-20%），室壁和室间隔厚度协调增长，心肌细胞在长度和宽度上都有增长。病理性心肌肥厚常见于心肌梗死、心脏瓣膜疾病、高血压等病理性情况。

此外，心肌肥厚的类型还可以分为向心性肥厚和离心性肥厚。向心性肥厚的主要特征表现为心室内径缩小、室壁厚度增加、心肌细胞宽度增加明显；而离心性肥厚的主要特征表现为心室内径扩张、心肌细胞长度增加显著。

02了解生理性心肌肥厚，生理性心肌肥厚是一种可逆的良性适应性改变

生理性心肌肥厚是一种可逆的良性适应性改变，不会导致病理性心室重构和心力衰竭。生理性心肌肥厚的特征是心肌质量轻度增加（10-20%），单个心肌细胞的体积有所增大，维持或改善心脏收缩功能，无心肌纤维化，而且生理性心肌肥厚通常发生在运动训练、妊娠和正常的出生后发育期间。

适量的生长激素和适当的机械转导能够促使生理性心肌肥厚的发生发展。在一定的生理范围内，胰岛素、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、甲状腺激素等生长激素及机械转导能够激活PI3K、Akt、mTOR等信号通路诱导生理性心肌肥厚。

1、机械转导

心肌细胞能够通过机械转导的过程来感知和响应机械性刺激，在机械转导过程中心肌细胞能够通过调节信号分子将机械刺激转化为细胞生理反应，从而诱导心肌结构和功能的改变。在心肌细胞结构中的肌节、间盘和肌膜以及一些蛋白质复合物被认为是关键的机械传感器和机械换能器。

它们直接感知和响应机械刺激，触发各种结构、信号和功能改变的细胞过程。这些过程包括通过牵拉敏感通道调节心肌细胞的电生理反应，以及对心脏成纤维细胞、钙离子和心肌收缩功能的调节。在生理性和病理性心肌肥厚过程中，蛋白质复合物可以作为响应刺激的机械传感器。

机械转导及其下游效应分子最初是作为适应性反应发挥作用，在适应初始刺激的过程中作为补偿机制。然而，在长期和异常刺激条件下促进了非适应性心脏重塑，从而导致生理功能改变以及病理性心肌肥厚的发展。

2、甲状腺激素

甲状腺激素在出生后的心肌肥厚发展过程中发挥至关重要的作用。出生后，儿童血液中的甲状腺激素（T3和T4）水平急剧增加，其中T3是甲状腺激素的活化形式。T3与甲状腺激素受体（TRα和TRβ）结合后能够下调MYH7的表达，上调MYH6的表达。

研究发现甲状腺激素能够激活PI3K/Akt/mTOR以及p38/MAPK信号通路，从而促进新生心肌细胞的生理性生长。此外还有研究显示甲状腺激素还可以将病理性心肌肥厚转化为生理性心肌肥厚。因此，甲状腺激素有助于改善心脏收缩功能和生理性超负荷，保护心脏免受压力超负荷和心肌梗死引起的病理性心肌肥厚和心功能障碍的影响。

3、胰岛素样生长因子-1

胰岛素样生长因子-1（IGF-1）是一种分子量为7.6kDa的多肽，由70个氨基酸组成，在结构上与胰岛素相似，在生长激素刺激下主要由肝脏合成和分泌，但也可由肝外组织产生，在局部以旁分泌或自分泌的方式发挥作用。

在心脏中IGF-1参与调节心肌细胞的增殖、分化、代谢和存活。IGF-1在心脏不同生理阶段的表达量不同，发挥的作用也不相同：在心脏发育期，IGF-1发挥促进心肌细胞发育和增殖的作用；而在心脏成熟期，IGF-1发挥促进心肌细胞肥大的作用。研究显示运动员生理性心肌肥厚与运动训练诱导的血清IGF-1水平升高有关。

在心脏中过表达IGF-1可导致伴有或不伴心功能障碍的心肌肥厚。IGF-1能够通过促进大鼠心肌细胞中心脏特异性蛋白的合成导致心肌细胞的体积增加一倍，但心肌细胞的数目未见明显改变。

在不同应激条件诱发的大鼠左心室肥厚模型的心肌组织中IGF-1的表达上调水平与心肌肥厚的发展呈正相关。PI3K（pα）是一种脂质激酶，能够催化磷脂酰肌醇的磷酸化，进一步激活丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Akt)，是运动诱导生理性心肌肥厚发生发展的关键分子。

4、胰岛素

胰岛素是由胰腺β细胞分泌的一种激素，具有调节血糖代谢、蛋白质合成、细胞的生长、分化、凋亡和衰老的作用，对心脏的正常生理生长发育非常重要。胰岛素通过结合并激活胰岛素受体（IR），促进胰岛素受体底物1（IRS1）和胰岛素受体底物2（IRS2）磷酸化，这些蛋白能够激活PI3K-Akt信号通路，促进心脏生理性生长。

结语：在生理范围内，机械转导和胰岛素/IGF-1/Akt信号通路的激活能够诱导生理性心肌肥厚，但这些信号通路的过度激活则可导致病理性心肌肥厚。心脏特异性过表达Akt能够改善左心室肥厚患者的心脏功能。甲状腺激素能够诱导生理性心肌肥厚并且能够逆转病理性心肌肥厚。